新瑞白(聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液)

肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理粒缺的分级和定义•中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应，美国感染病学会（IDSA）粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组（AGIHO）指南定义如下：–中性粒细胞缺乏：-中性粒细胞＜2000/mm3MildModerateSeverelife-threatening粒缺性发热FN的定义和分级在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN（占30%）25~40%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN(FebrileNeutropenia)–中性粒细胞缺乏发热：-口表单次体温≥38.3℃-中性粒细胞＜500/mm3-或两次≥38.0℃持续至少1小时-或＜1000/mm3，预计2日内降至500/mm3-或12小时内两次体温≥38.0℃德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级（AGIHO）–低危：粒缺＜5天，无原发病症状、无低血压、无慢阻肺、无脱水，实体瘤或无真菌感染，在医院外发热，年龄＜60岁–中危：粒缺持续6-9天–高危：粒缺持续≥10天中性粒细胞减少的危害中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者与中性粒细胞数500的患者相比，中性粒细胞数500的患者死亡率显著增加如何有效的预防FN的发生？与内源性的G-CSF相似，它能够通过与中性粒细胞的特异细胞膜表面受体结合，从而选择性地刺激中性粒细胞祖细胞增殖和分化。非格司亭经过修饰的大肠杆菌表达人G-CSF基因产生的提高中性粒细胞的趋化作用以及在趋化因子刺激下增加过氧化物的产生。非格司亭（Filgrastim）——重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）Filgrastim，非格司亭，rhG-CSF，瑞白、惠尔血粒细胞刺激因子作用机制造血干细胞淋巴样干细胞髓样干细胞淋巴样母细胞自然杀伤细胞T淋巴细胞浆细胞B淋巴细胞原始粒细胞早幼粒细胞中幼粒细胞红细胞血小板G-CSFG-CSF与髓细胞表面受体结合，嗜中性细胞前体可进行多轮细胞分裂，使得数量显著增加给药约1天后，嗜中性细胞成熟（不给药需要5-7天），从骨髓进入血液晚幼粒细胞增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力预防性使用G-CSF，感染相关死亡率风险降低45%NicoleM.etal.JClinOncol25:3158-3167.©2007byAmericanSocietyofClinicalOncology预防性使用G-CSF，早期死亡率相对风险降低40%预防性使用G-CSF，中性粒细胞减少性发热相对风险降低了46%预防性使用G-CSF显著减少了临床感染、中性粒细胞降低时间及恢复时间、抗生素使用和住院时间LillianSung,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:400-411.国内G-CSF应用现状•中性粒细胞减少是肿瘤放疗和化疗中常见的不良反应，是引起化疗延迟和减量的首要原因，也是导致放疗暂停的主要原因，随之引起的中性粒细胞减少性发热（febrileneutropenia，FN）可导致危及生命的感染，是最重要的肿瘤急症之一，患者死亡率为7%～11%。张菁，等.临床肿瘤学医师对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查临床肿瘤学医师对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查调查的结果显示：临床肿瘤学医师对规范使用G-CSF的认识不足。在评估初次化疗患者发生FN的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN风险评估，分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF的时机。•预防性使用G-CSF能–感染相关死亡率风险降低45%–早期死亡率相对风险降低40%–中性粒细胞减少性发热相对风险降低了46%–显著减少中性粒细胞降低时间及恢复时间、抗生素使用和住院时间•但是国内医生对预防性使用G-CSF认知不足–仅50.0%、63.0%医师明确一级预防性使用、二级预防性使用小结三大指南的比较首次化疗前评估a中性粒细胞减少性发热危险评估c成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b高e（20%）中（10-20%）低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用CSFc,e化疗治疗目的治愈/辅助f延长生存/生活质量控制症状/生活质量CSFs（1级）gCSFs（1级）iCSFsi考虑使用CSF考虑使用CSFi考虑使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFCSFs=生长因子疾病化疗方案d►高剂量治疗►剂量密集治疗►标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）MGF-1FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，10%为低危，同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF而中危患者可考虑使用G-CSF对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至死亡时才考虑应用CSFs的一级预防MASCC关于FN风险的评分预测模型（源于1386例FN患者的数据分析）特征评分疾病负担没有或者轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无既往真菌感染4门诊状态3无脱水3年龄60岁2满分26分，如果患者得分≥21分，则属于低风险人群，反之为高风险人群•这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞发热的高度风险。•化疗方案在危险评估中仅占一个因素，确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者（见MGF-1）。•化疗方案类型只是FN风险的一个方面（见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素MGF-B）。膀胱癌•MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）1乳腺癌•多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发)2•剂量密集AC→T*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的)3•AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的)4•AT（阿霉素、多西紫杉醇）(转移性或复发)5•TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的)6食管癌和胃癌•多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶7肾癌•阿霉素/吉西他滨8卵巢癌•托泊替康22•紫杉醇23•多西紫杉醇小细胞肺癌•托泊替康27肉瘤•MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25•阿霉素26睾丸癌•VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28•VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）•BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）•TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29黑色素瘤•达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）18•达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、α干扰素）（晚期、转移性的或复发）18中性粒细胞减少性发热高度风险（20%）的疾病及化疗方案MGF-A隐性原发性腺癌•吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌•多西紫杉醇每21天一次35•表阿霉素（辅助性）36•表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36•CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36•AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37•AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38•FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇39•紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40•长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌•顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42•托泊替康（复发或转移性的）43•伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌•FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌•伊立替康/顺铂46•表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47•表阿霉素/顺铂/卡培他滨47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案非小细胞肺癌•顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59•顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60•顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61•顺铂/伊立替康(晚期/转移)62•顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63•卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62•多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢癌•卡铂/多西紫杉醇64小细胞肺癌•依托泊甙/卡铂66睾丸癌•依托泊甙/顺铂67子宫癌•多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68在评估时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：•老年患者，特别是65岁•既往接受过化疗或放疗•治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵•治疗前存在：中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史•体能状况差•肾功能差•肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估•如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案•如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF•出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%~60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OSCSFs的二级预防MGF-2•三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF•一级预防–FN发生的危险度为20%以上，必须进行一级预防–FN发生的危险度为10%~20%，考虑进行一级预防•二级预防–非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者–上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF–出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%~60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%小结rhG-CSF的特点及不足•特点–预防中性粒细胞减少症的发生–减轻中性粒细胞减少的程度–缩短粒细胞缺乏症的持续时间–加速粒细胞数的恢复–减少合并感染发热的危险性•不足–体内半衰期短，仅为4-5个小时–易被酶水解和肾脏清除–多次注射引起不良反应半衰期不随剂量增加而增加粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代美国1991年neupogen上市齐鲁2000年瑞白上市美国2002年neulasta上市齐鲁2015年新瑞白上市目前国内有G-CSF厂家16家，其中齐鲁制药瑞白占40%市场份额，年销售额额月10亿。050010001500200025003000350040004500全球市场来看，amgen公司的短效G-CSF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元，年复合增长率为22.7%。PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿的PEG链。PEG链无毒，不与生物组织或器官相互作用。链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬。并且高度水化的结构可阻止分子被肾小球滤过。PEG-G-CSF分子结构特征G-CSFPEGPEG-G-CSFPEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上18.8KDa重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白N末端定点交联聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比星，聚乙二醇化干扰素等PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG-CSF血药浓度