LAMA在COPD稳定期中的治疗地位

长效抗胆碱药在COPD稳定期治疗中的地位主要内容2013GOLD对长效支气管扩张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用COPD的治疗目标----2013GOLD减轻症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低死亡率预防和治疗急性加重减轻症状降低风险远期目标近期目标稳定期治疗药物分类支气管舒张剂β2受体激动剂SABA沙丁胺醇LABA福莫特罗抗胆碱能药物SAMA异丙托溴铵LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4抑制剂GOLD2013支气管扩张剂支气管扩张剂是控制症状的核心用药激素吸入优于口服（A级证据）；长效优于短效（A级证据）联用优于单用，联合噻托溴铵和福莫特罗已被证实比单用对FEV1有更大的改善（B级证据）支气管扩张剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管扩张剂不能很好控制症状（A级证据）茶碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管扩张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）2013GOLD12342013GOLD关于噻托溴铵的描述•噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。•联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高生活质量，减少急性加重风险和住院风险，降低全因病死率。•联合LABA（如福莫特罗），证实比单用对FEV1有更大的影响[1,2]，比沙美特罗氟替卡松对肺功能更好改善[3]。•联合使用作用机制不同的支气管扩张剂（福莫特罗），具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效2013GOLD关于噻托溴铵联合用药的描述减少ICS用量[1].COPD2009;6:17-25.[2].EurRespirJ2005;26:214-22.[3].Chest2008;134:255-62.ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的患者对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限2013GOLD关于ICS的描述COPD稳定期药物治疗患者首选可选其他可选ASAMA或SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA+LABA茶碱SABA+（或）SAMACLAMA或ICS+LABALAMA+LABA茶碱SABA+（或）SAMADLAMA和/或ICS+LABALAMA+LABA+ICS或ICS+LABA+PDE4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦茶碱SABA+/SAMALAMA+ICS推荐首选备选或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂茶碱SABA+（或）SAMA羧甲司坦2013GOLD小结1稳定期治疗基础用药为支气管扩张剂，吸入制剂优于口服，长效药物优于短效。噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善症状和健康状况。长期治疗安全性好，降低心血管和呼吸道并发症发生率。联合LABA/ICS或LABA（福莫特罗）使用比单用对FEV1有更大的改善。ICS只在有指征的患者适用23主要内容2013GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用12BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+淋巴细胞蛋白酶有害物质刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路噻托溴铵—长效抗胆碱药的药理作用机制M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多副交感神经节乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体(–)M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体TinaKoumis，NewDrug，2005：27:377-392PeterJ.Barnes，CHEST2000;117:63S–66S主要内容2013GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用持续改善肺功能、提高运动耐量减轻症状、改善健康生活质量减少急性加重，肺炎风险更低一天一次、使用方便、依从性高降低全因病死率.噻托溴铵的临床应用持续改善肺功能提高运动耐量噻托溴铵30min显著改善FEV1▲噻托溴铵(n=356)——第1天……第8天-----第364天□异丙托溴铵(n=179)P0.05首次给药30min后，显著改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象用药后时间（分钟）30W.Vincken，EurRespirJ2002;19:209–216治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心P0.001DonaldP.Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-1594对于中国稳定期患者噻托溴铵充分改善肺功能和症状对11项RCT研究进行meta分析与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1（平均改善304ml）及症状对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药Respirology，2009；5:666-674首日用药后，噻托溴铵即提高运动耐受时间=228s=236sP=0.002P0.001P0.001评价方法：增量踏车运动测验、衡定速率踏车运动测验Chest，2005;128;1168-1178噻托溴铵改善运动耐量、增加步行耐受时间□安慰剂（n=18）■噻托溴铵(n=18)1天后21天后△耐受时间（S）150100500-50P=0.017400500600700-5051015202530354045P0.05运动耐受时间(S)天数噻托溴铵(n=96)安慰剂(n=91)评价方法：耐力穿梭步行测试、最大增量穿梭步行测试、增量踏车运动测试、恒定速率增量踏车运动测试EurRespirJ201239:265-271;EurRespirJ2004;23:832–840.噻托溴铵的临床应用减轻症状改善健康生活质量SGRQ改善大于4分比例SGRQ评分异丙托溴铵噻托溴铵P＜0.001P＜0.05治疗天数治疗天数噻托溴铵显著改善SGRQ评分n=553，双盲双模拟RCT异丙托溴铵噻托溴铵EurRespirJ201239:265-271;治疗4年，噻托溴铵改善不同吸烟状况患者的症状与活动能力SGRQ问卷6个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值症状评分持续吸烟者313301-6.02（-8.66--3.38）＜0.0001戒烟者14491405-4.09（-5.46-2.72)＜0.0001活动评分持续吸烟者308297-6.17(-8.31--4.03）＜0.0001戒烟者14282375-2.71（-3.8--2.71）＜0.000148个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值201192-4.67(-8.4--0.95)0.0141067933-2.15（-3.94--0.36）0.019207189-5.69（-8.67--2.7）＜0.011037916-3.46（-4.96--1.96）＜0.01其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-15942项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921加重频率噻托溴铵（n=516）安慰剂（n=324）N总分N总分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）＞225-3.4（2.0）235.3（2.5）P＜0.001对不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分IntJChronObstructPulmonDis，2009:4245–251.噻托溴铵的临床应用降低急性加重风险肺炎风险更低减少全身激素及抗生素使用持续使用噻托溴铵，显著降低急性加重风险患者类型UPLIFT研究n=5993，4年,多国多中心噻托溴铵组n=1384其它治疗方案n=1355P-值中度COPD首次急性加重发作中位时间(月)23.117.50.0001平均急性加重发作次数/患者*年0.560.700.0001重度COPD首次急性加重发作中位时间(月)13.29.80.002平均急性加重发作次数/患者*年0.850.970.003延缓首次急性加重中位时间3.4个月减少12%急性加重次数延缓首次急性加重中位时间5.6个月减少20%急性加重次数Lancet.2009Oct3;374(9696):1171-8.噻托溴铵对比其它长效支气管扩张剂噻托溴铵POET-COPD®研究INSPIRE-COPD®研究Contentstext1年，n=7376双模拟RCT多国、多中心中重度COPD患者2年，n=1323双模拟RCT多国多中心对比沙美特罗对比沙美特罗氟替卡松噻托溴铵急性加重风险降低17%POET-COPD®研究5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%P0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重发生的时间(天)沙美特罗噻托溴铵P0.001急性加重急性加重住院NEnglJMed.2011;364:1093-103.噻托溴铵延迟首次急性加重时间POET-COPD®研究42天NEnglJMed.2011;364:1093-103.时间：周肺炎发生率噻托溴铵肺炎发生率低INSPIRE®研究沙美特罗氟替卡松噻托溴铵P＜0.01Chest,2011;139;505-512;ICS使肺炎风险最高增加2.25倍0246810121416低剂量中剂量高剂量肺炎风险（%）病例组对照组2.25倍1.50倍1.63倍（≤500μg/天）（500~1000μg/天）（≥1000μg/天）（n=23942）（n=95768）随访7年的对比研究各种ICS剂量均转化为等剂量的氟替卡松治疗组/人对照组/人相对风险P值总体540553711.34---剂量(μg)低8002542551.15---中800~10004024011.03---高1000474947151.46P=0.008用药单用230822951.06---联合LABA309730761.57P0.001Meta分析的11项研究各种ICS剂量均转化为等剂量的倍氯米松[1].AmJRespirCritCareMedVol176.pp162–166,2007.[2].JAMA.2008;300(20):2407-2416.噻托溴铵减少急性加重全身激素和抗生素使用20%风险降低18%风险降低10%风险降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P0.001噻托溴铵沙美特罗氟替卡松P=0.028P=0.004NEnglJMed.2011;364:1093-103.AmJTespirCritCareMed.2008；177：19–26.噻托溴铵的临床应用一天一次，使用方便依从性高依从性直接影响治疗效果老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响对药物的依从性药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响COPD治疗的依从性长期用药的负担主要在于药效和经济方面PostgraduateMdeicine2010,122(5):150-164JClin2012,90（3）:59-62噻托溴铵依从性最高P＜0.0001回顾性分析，n=31368CanRespirJ，2007;14(1):25–29.噻托溴铵的临床应用降低心血管事件风险降低全因病死率0.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000612182430364248噻托溴铵降低致死性心血