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临床科研设计——病因与预后研究设计疾病病因危险因素结局病因研究预后研究病因研究设计方法预后研究设计方法相关分析与线性回归Logistics回归生存分析是指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，可以引起致病效应者，称之为病因，或致病因素。疾病的发生是一个相当复杂的过程，不仅取决于是否存在致病因素，还取决于机体的病理生理状况和免疫防卫机制。病因的概念病因的分类★直接病因：只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，称之为直接病因结核菌与结核病HIV与爱滋病★间接病因：与发病有关的间接因素，它们的存在，能促进疾病发生居住条件差、营养不良、社会经济环境恶劣、心理精神刺激等危险因素★某些疾病（如：发病率低的、潜伏期长的、危险性小的、多病因的）单从临床个体入手来研究病因十分困难，需从临床个体扩大到相应群体，从宏观方面来研究病因，于是提出危险因素的概念。★危险因素是指在一群体中，由于某一因素的存在，使有关疾病的发病率增高，而当其被消除后，可使该病的发病率下降，这种与发病率增高有关的因素，称之为危险因素。病因研究•研究疾病发生原因的一类研究。•病因研究通常需要回答：•病因是什么？•关联程度有多大？病因研究的基本步骤1、观察现象2、提出假设3、验证假设4、导出结论病因研究的步基本骤分析性研究描述性研究病因推断验证病因假设提出病因线索形成病因假设推断暴露和疾病之间的因果关系队列研究RCT病例对照研究横断面研究纵向研究疾病监测生态学研究因果假设方法求同法求异法共变法排除法类推法病因研究的因果假设方法1、求同法如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况中均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。放射科医生铀矿工人孕期接受X线辐射的婴儿白血病的高发人群共同点：放射线2、求异法如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。如，察布查尔疾病锡伯族，维吾尔族和哈萨克族发病均不发病不同点：饮食习惯不同晒干的发酵馒头“米送乎乎”中存在的肉毒杆菌3、共变法当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是该病的病因。如温州散发性脑炎的调查表明，这种散发性脑炎的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净(TMS)的销售情况一致。因而提出这种驱虫药可能与这种脑炎有关。4、类推法当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种可能有共同的病因。如克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如非洲的Burkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测Burkitt淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。5、排除法采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。病因研究的设计方案•队列研究•病例对照研究•随机对照试验•横断面研究队列研究•由因到果，先因后果•适用于研究一个重点病因时的研究，以及一因多果的研究队列研究设计要点•研究对象：暴露组与对照组人群，选择时要考虑除了暴露因素以外，其他因素要尽量均衡。•研究因素：除了暴露因素以外，还会有混杂因素，注意必须设计进去加以分析。所研究的因素，可以是分类资料，也可以是计量资料。•效应指标：结局的发生，结局可以是一因多果的。有一类特殊的效应指标，包括结局和到达结局所经历的时间两维信息，要采用生存分析和COX回归的方法。•科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）、重复。病例对照研究•由果及因，先因后果•适用于多因素筛选，多因一果的情况病例对照研究设计要点•研究对象：病例组一般采用确诊的新发病例。对照对象必须来自于产生病例的总体。•研究因素：怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素。多数情况下是多因素，可以是分类资料，也可以是计量资料。•效应指标：分组依据，病例的概念是广义的，病例要有明确可靠诊断。明确纳入、排除标准。•科学性原则：对照、均衡（依靠三大标准）、重复。发病的病因或危险因素病因研究的设计方案选择考察要点队列研究病例对照研究待研究病因数量单因素多因素因果转换所需时间短长疾病发生概率高低不良反应性病因研究可由随机对照试验来回答。因果联系方式——单因单果•20世纪前，传染病流行猖獗，病因学研究局限于描述性研究，大多数人认为疾病是由单一、特异的因素引起。•统计方法：卡方检验、logistic回归因果联系方式——单因多果•吸烟引起慢性支气管炎、肺癌、冠心病从某病因的多效应来看是正确的。以病因为分组依据的多个变量的组间比较：t检验、卡方检验高血压、高脂血症、肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症与吸烟引起急性心肌梗死。统计方法：多因素logistic回归筛选危险因素因果联系方式——多因单果高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟和饮酒引起脑血栓、心肌梗死、大肠癌和乳腺癌。统计方法：偏最小平方回归=多元线性回归+典型相关+主成分分析；多变量变异数分析；结构方程模型；决策树分析；神经网络等。Y1+y2+。。。。=x1+x2+。。。。。因果联系方式——多因多果评价因果联系的标准1、联系强度2、联系的时间性3、联系的特异性4、联系的一致性5、剂量-反应关系6、分布的一致性7、实验证据8、联系的合理性1、联系强度联系强度以RR值或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR≥3或RR≤0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；若RR≥10或RR≤0.1，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。2、联系的时间性关联的时间性有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的唯一必要条件。303、联系的特异性•如果某因素仅与某病有关，这种因素与疾病的特异关系称联系的特异性。这种情况在传染病与职业病中比较明显。•联系的特异性所包含的另一个意思是某因素与某病的联系只是引起该病某些型别的高发或是在特定时间的暴露才导致疾病发生。•例如：吸烟只引起肺癌中的支气管鳞状上皮细胞癌，而与肺部腺癌无关联4、联系的一致性某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29次病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。5、剂量-反应关系如果所研究的因素可以定量，随着该因素量的变化人群中某病发生的频率也相应变化，则称该因素与疾病间存在剂量-反应关系。例如：每日平均吸烟量越大，肺癌的发生概率也就越大，且戒烟时间越长，死于肺癌的概率越小。危险因素的消长规律•当危险因素存在时，其相关的疾病(事件)发生率会相应增高；•危险因素被消除后，又可以使该病(事件)发生率随之下降。5、剂量-反应关系6、分布的一致性所研究疾病的时间、地区分布应与假设病因的分布基本一致，才可能是因果联系。否则，因果联系不成立。例如：传播疟疾的按蚊地区分布与疟疾患者的地区分布基本一致。7、实验证据实验证据，即观察到的两事件之间的联系可得到实验室或流行病学实验研究的支持。（1）存在实验室证据支持。例如：病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素B1，而实验室研究表明黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。（2）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降。例如：戒烟后肺癌死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。8、联系的合理性关联的合理性，即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。例如：病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。案例•大量流行病学及临床前研究已经证实了非甾体抗炎药（NSAIDs）对胃肠道癌、尤其是结直肠癌具有化学预防作用。1988年，首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降低有关。后来研究者又发现，每日300mg相比每日应用75/150mg阿司匹林长期应用者结直肠癌的发生风险降低。应用除阿司匹林之外的NSAIDs也可使结直肠癌风险降低。临床前研究表明，NSAIDs通过抑制酶促前列腺素（PG）G/H合成中的环氧合酶活性、导致前列腺素合成受阻而发挥作用。前列腺素G/H合成两种产物，分别为COX-1、COX-2。COX-1表达于大部分组织，COX-2则认为是一种可诱导酶，在炎症、外伤及癌变时才表达于大部分组织，且是疼痛、炎症及发热的介质。传统的NSAIDs（阿司匹林、布洛芬等）对这两种同工酶均有抑制作用。评价因果联系的标准1、联系强度2、联系的时间性3、联系的特异性4、联系的一致性5、剂量-反应关系6、分布的一致性7、实验证据8、联系的合理性1、2、√3、4、√5、√6、7、√8、√病因研究设计方法预后研究设计方法相关分析与线性回归Logistics回归生存分析疾病预后问题医生无时无刻不在考虑病人、家属十分关心1.病人或家属提出的预后问题病情是否严重？能否避免急性期死亡？能活多少年？会猝死吗？会发生再梗塞吗？会发生心衰吗？生活质量会受到什么影响？……急性心梗2.医生考虑的预后问题男性、40岁、无症状单纯性房颤发生脑栓塞、心衰的可能性多大？需要预防性抗血栓治疗吗？何时抗血栓治疗预后最好？疾病预后•是指在疾病发生后，对该病未来的发展过程和不同结局（治愈、复发、恶化、并发症发生、伤残、死亡等）做出的事先估计。疾病预后包括四方面问题疾病会发生什么样的结果？（定性）发生不良结果的可能性有多大？（定量）什么时间会发生？（定时）受哪些因素影响？是关于疾病发生后出现各种结局概率及其影响因素的研究。其意义在于可了解疾病的发展趋势和后果，帮助临床医师做出治疗决策；研究影响预后的各种因素，有助于改变疾病的结局；通过预后分析比较不同干预措施的效果。预后研究预后因素指影响疾病结局的因素；当患者具有这些因素时，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。预后因素常见的预后因素•患者本身：年龄、性别、营养、体质、免疫功能、心理状况、依从性等；•疾病特点：性质、病程、临床类型、病变程度合并症、被诊断和治疗的时间等；•外环境：医疗干预效果、医院内感染、医疗卫生条件、社会经济水平、社会保障体系、家庭因素等。危险因素：作用于健康人增加其患病危险的因素。预后因素:影响疾病结局的因素。预后因素与危险因素的区别危险因素与预后因素的关系某因素是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大。例：吸烟是肺癌的危险因素，但与其预后无关。某因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。例：急性心梗预后与梗死部位、低血压、是否合并心律失常有关，而这些因素与心肌梗死的发生无关。危险因素与预后因素的关系•某些因素对危险和预后有相似作用，即可能是某种疾病的危险因素，又可能与该疾病的预后有关。•例：中年男性较女性更易患冠状血管疾病，如果男女都患该病，男性更容易死亡。•两性患急性心肌梗死的危险和心梗死亡的危险都随年龄而增加。危险因素与预后因素的关系疾病预后研究设计纵向研究（单组，描述性研究）队列研究病例对照研究随机对照试验（从另一个角度看干预试验）描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、等。描述疾病的自然史预后的评定—纵向研究设计疾病预后的评定指标•病死率：用于病程短易于死亡的疾病；•治愈率：用于病程短不易引起死亡的疾病；•缓解率：用于疾病治疗后进入临床消失期；•复发率：疾病缓解或痊愈