房颤与卒中

房颤卒中预防领域知识更新上海交通大学附属胸科医院方唯一目录房颤的概况房颤与卒中的关系及危害房颤卒中预防策略新型口服抗凝药物的研究进展和差异化房颤的概况4房颤是最常见的心律失常房颤表现为心房以快速，不规则和无效的方式进行收缩://窦性心律房颤房颤是一种高发疾病1–6抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究–美国的患病率估计在1％左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7在中国，房颤患病率男1.4%，女0.7%8，总共约500万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008房颤的患病率岁房颤患病率（%）年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据1980–2000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)Miyasakaetal.Circulation2006024681012141618200020102020203020402050预计的房颤患者数(百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算US预测*未来房颤数量预计将明显增加房颤的类型新发房颤阵发性房颤：最容易漏诊的一种房颤类型持续性房颤永久性房颤孤立性房颤房颤的诊断既往有房颤病史首次ECG或者住院期间复查ECG检查示房颤心律ECG监测或24-hHolterECG示房颤心律超过30s9房颤的临床表现房颤的典型症状包括心悸，疲劳，胸痛，眩晕，晕厥,呼吸困难1房颤也可以是没有症状的21.Fusteretal.Circulation2006;2.Israeletal.JAmCollCardiol2004应注意房颤的危害性和就诊容易被忽视！房颤疾病面临的问题就诊率诊断率房颤的治疗策略控制心率控制心律抗心律失常药物：胺碘酮，决奈达龙手术：如导管消融，电转复，起搏器，心房除颤器卒中预防：抗栓治疗房颤卒中预防的新方式左心耳封堵术左心耳切除术房颤与卒中的关系及危害房颤患者心房快速而不规则的收缩容易导致在心房内形成血栓血栓脱落，到达脑部，阻塞脑部的血管，造成缺血性卒中1.Fusteretal.,Circulation2006;2.Heeringaetal.,EurHeartJ2006卒中-房颤最严重的并发症疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamStudy.Stroke1991;22:983–988房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比3.42.44.34.8卒中发生率（‰）P＜0.001AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压051015202550–5960–6970–7980–89Age(years)AttributableriskofstrokefromAF(%)Framingham心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例数9221319275房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤使卒中的死亡率增加1倍房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1年死亡率（%）卒中后（年）房颤导致卒中显著增加致残率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（%）房颤显著增加卒中复发的危险卒中事件后的第1年内,AF患者的卒中复发率为6.9%，而非房颤者为4.7%两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大--AF与非房颤患者卒中复发率比较1.Marinietal.stroke2005;2.Penadoetal.AmJMed2003意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治疗伴房颤无房颤卒中后（月）累计再发概率（%）P＝0.001房颤所致卒中的特点高发病率高致死率高致残率高复发率房颤卒中的预防房颤患者的卒中风险分级Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2计分指导抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)计分药物选择（记分）（建议）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或华法林（IIa/B）≥2华法林（I/A）适应于任何房颤类型（阵发性/持续性/永久性）抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险－效益比除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3）年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR1.6～2.5CHADS2评分系统欧洲房颤指南--至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中Cammetal,2010•慢性心衰/左室功能障碍+1•高血压+1•年龄≥75岁+2•糖尿病+1•卒中/TIA/急性栓塞病史+2•血管疾病+1•年龄6574岁+1•性别(女性)+1风险分层CHA2DS2-VASc评分抗栓治疗高≥2口服抗凝药物中1口服抗凝药物或阿司匹林(首选口服抗凝药物)低0阿司匹林或不预防（首选不预防)初步评估:CHADS2评分≥2口服抗凝药物CHADS2评分2CHA2DS2-VAScESCguideline2011欧洲房颤指南--房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程1.细分了CHADS2分级中的0-1分群2.大大增加了“高危”和“高分”群（如女性1分，65岁的高血压=2分，65岁以上女性高血压=3分）3.阿司匹林在AF抗栓中地位下降4.房颤抗栓最佳策略“全”或“无”（华法林or不抗凝）存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林的问题需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0治疗范围INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血华法林使用的现状适用人群中未能得到充分使用使用人群中INR达标率低新型口服抗凝药物研究进展和差异化对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！新型口服抗凝药物药理学性质比较性质利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群酯靶点Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药剂量(房颤卒中预防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h肾排泄33%25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝药物的共同特点疗效不劣于，甚至优于华法林颅内出血发生率均低于华法林口服无需监测RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.特征RE-LYROCKETARISTOTLE随机分配18,11314,26418,201年龄（岁）727370男性（%）646065未使用过华法林（%）503843CHADS2评分≥3（%）328730既往卒中或TIA（%）205520既往MI（%）171814CHF（%）326336糖尿病（%）234025HTN（%）799188TTR（%）645866研究比较研究终点ROCKETAFRE-LYARISTOTLEAVERROES研究药物利伐沙班达比加群阿哌沙班阿哌沙班主要疗效终点卒中和全身性栓塞主要安全性终点大出血和临床相关的非大出血事件大出血大出血与如下相关临床明显的出血:↓Hb2g/dl输入压缩红细胞或全血2U致死性出血关键器官出血与如下相关的出血：↓Hb2g/dl输血2U致死性出血关键器官出血与如下相关的急性/亚急性的临床明显的出血:Hb2g/dl24小时输入压缩红细胞2U致死性出血关键器官出血新型口服抗凝药物研究的差异化研究设计的不同开放vs.双盲入组患者数的不同18000vs.14000入组患者卒中风险的不同平均CHADS2评分2.1vs.3.5安全性终点的标准不同ROCKETAF研究中纳入了最高比例的具有卒中或TIA史，心衰和高血压史的房颤患者，具有更高的卒中风险，同时也具有更高的出血风险。这更加贴近于当前的临床实际。结论:在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与MI或ACS发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。直接IIa因子抑制剂:增加MI的发生？荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析----2012ACC总共304