药品注册生产现场检查

江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA药品注册生产现场检查王立新2017年12月21日江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA主要内容注册现场检查要点检查要点检查中的注意点常见问题案例分析江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA产品的生命周期始于产品研发，经技术转移、药品注册生产现场检查，然后到商业化生产。药品注册生产现场检查是对产品研发情况的评估，也是对产品商业化生产的各生产环节能力的评估。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA注册生产现场检查的程序检查前准备首次会议现场检查末次会议江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA做好检查前的准备（申请单位）撰写《产品研制、注册生产检查前工作汇报》生产安排情况注册现场检查为动态生产检查，申请生产单位应在检查期间安排申请检查品种的批量生产江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA做好检查前的准备（检查组）预备会了解检查组各成员的专业背景和工作特点落实现场检查具体安排及检查员分工认真研究检查方案了解检查要求和重点（需要落实的重点问题）《告知书》附件中的生产工艺《生产工艺信息表》熟悉、研究申请药品的特性江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA产品研制、注册生产检查前工作汇报1、申请产品的研发历程、注册申报过程，包括生产工艺研发的详细情况，以及是否有补充申请等情况2、接受注册生产现场检查准备工作情况3、人员培训情况4、原辅料等物料检验及物料供应商的情况5、生产线的设备、设施与该产品生产需求情况，批量确定以及生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况6、生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况7、中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等情8、产品稳定性考察情况9、检查品种现场生产安排情况10、质量体系运行情况，GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA首次会议由组长主持检查组长宣读检查要求、注意事项、廉政承诺书企业负责人宣读廉政承诺书企业汇报《产品研制、注册生产检查前工作汇报》及生产安排情况检查组针对汇报情况进行提问江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA首次会议首末次会议的参会人员名单（需注明学历专业及职务）生产设备清单实验室检验设备、仪器清单原辅料及供应商清单验证批次、现场生产批次生产及库存情况一览表生产排产时间表江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA现场检查检查组应按照预定的检查方案实施检查通过现场观察、面谈、提问、查阅文件等方式进行现场检查必要时可采取有针对性的抽样检验方法，由岗位操作人员或检查员进行检查现场简单试验。检查组为证实现场情况，可采用复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场取证，以保证其证据的真实性。复印的证据资料需注明“与原件一致，页数和份数”，由具有一定资质的企业代表签字并加盖骑缝章。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA末次会议由检查组组长代表检查组向被检查企业反馈检查发现的情况和问题。如企业对检查发现的问题有异议，可作适当解释和说明，检查组应进一步核实。进一步核对所取得证据材料以确保能支持检查结论，并经得起行政诉讼或责任追究，证据不足的应补充充分。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA药品注册生产现场检查判定原则生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA真实性问题注册申报生产批量生产验证过程生产批量批生产记录检验数据其他相关数据……江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA与核定的/申报的生产工艺不相符的相关生产活动表明生产工艺不可行不具备生产条件制剂所用的原料药和关键/主要辅料的种类、用量与申报/核定的处方不一致原料药的工艺路线、步骤、所用溶剂种类等与申报/核定的工艺不一致中药的提取工艺路线与申报/核定的工艺不一致……江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA第一百五十四条有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局不予批准：（一）不同申请人提交的研究资料、数据相同或者雷同，且无正当理由的；（二）在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的；（三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的；（四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；（五）未能在规定的时限内补充资料的；（六）原料药来源不符合规定的；（七）生产现场检查或者样品检验结果不符合规定的；（八）法律法规规定的不应当批准的其他情形。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA注册生产现场检查要点江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查依据《药品注册管理办法》《药品注册现场核查管理规定》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录《中国药典》《告知书》附件中的生产工艺申请资料中的《生产工艺信息表》江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA《告知书》/《生产工艺信息表》注册申报资料、CDE发补资料工艺规程临床试验样品验证批次样品现场检查动态生产批技术转移样品（工艺技术转移/检验方法技术转移）江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA技术转移的内容生产工艺（中控项目）原辅料和成品标准检验方法其它与产品质量相关联的技术、知识江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA药品注册生产现场检查要点机构和人员厂房与设施、设备原辅料和包装材料样品批量生产过程质量控制实验室江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA机构与人员江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查要点企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查中的注意点查看组织机构图，与技术转移过程中的要求适应依据生产技术转移流程、生产技术转移方案（报告），查看：质量管理部门及人员的职责，履行职责的情况生产管理部门及人员的职责，履行职责的情况查看人员培训情况及效果培训记录，检查品种所需的相关培训现场观察、提问---对检查品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的掌握情况江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA常见问题检查品种批量生产过程和质量管理未纳入质量管理体系未制定生产技术转移相关管理文件，未明确生产、质量管理部门和人员在技术转移过程中的职责操作人员对工艺规程中有关要求掌握不熟练，操作步骤不熟悉江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA厂房与设施、设备江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查要点生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估,并能有效防止交叉污染。为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）（安装/运行/性能确认）。江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查中的注意点药品生产许可证---生产范围根据检查品种生产工艺规程和质量标准，检查现有的生产条件与检查品种的批量生产要求的匹配性：检查品种的生产环境符合性生产批量与设备生产能力的匹配性检查品种的关键工艺参数控制范围与设备确认的参数运行范围内之间的匹配性现有的仓储条件与检查品种以及所涉及物料的贮存条件的匹配性江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA检查中的注意点对多品种共用厂房、生产设施设备的可行性评估过程中是否综合考虑了产品的特性：产品的药理、毒理、适应证、处方成分、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等，是否考虑了产品的工艺和预定用途等因素是否有相应的可行性评估报告江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA常见问题生产批量过小，与设备的生产能力不匹配设备不能在检查品种关键工艺参数控制范围内使用公用设施不能满足品种的需要模具配备不全仓储条件不符合检查品种所涉及的物料贮存条件缺共线生产的可行性评估报告共线生产的可行性评估过于简单，或评估不充分江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA原辅料和包装材料江苏省食品药品监督管理局认证审评中心CENTERFORCERTIFICATION&EVALUATION,JSFDA