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丙戊酸钠缓释片说明书1核准日期：2012年06月15日修改日期：2012年08月10日修改日期：2013年10月09日丙戊酸钠缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】【药品名称】通用名称：丙戊酸钠缓释片英文名称：CompoundSodiumValproateandValproicAcidSustainedReleaseTablets汉语拼音：BingwusuannaHuanshiPian【成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含333mg丙戊酸钠及145mg丙戊酸（相当于500mg丙戊酸钠）。【性状】本品为白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症】癫痫既可作为单药治疗，也可作为添加治疗：用于治疗全身性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West,Lennox-Gastaut综合征）等。部分性癫痫适用于：简单部分性发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作。躁狂症：用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。【规格】0.5g（以丙戊酸钠计）。【用法用量】癫痫：服药方法：口服。每日剂量应分1~2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每警示语：威胁生命的不良反应：●肝毒性，包括死亡，通常发生于治疗的前6个月内。对2岁以下儿童有更强的致命性肝毒性。治疗前和治疗期间应严密监测患者，定期进行肝功能检查。●致畸性，包括神经管缺陷。●胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的报告。丙戊酸钠缓释片说明书2日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。服用剂量：起始剂量通常为每日10~15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20~30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。成人服用本品时，常规剂量为每日20~30mg/kg。老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为40~100mg/L（300~700µmol/L）。新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人，每2~3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。对于服用丙戊酸钠其他速效制剂且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，用丙戊酸钠缓释片要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。（见【药物相互作用】中内容）以上剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。（存在误入气管的危险）使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。躁狂症：服用方法：口服给药。在没有接受其他精神药物的病人，每2~3天间隔增加药物剂量，1丙戊酸钠缓释片说明书3周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人，则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。服用剂量：抗躁狂症应从最小剂量开始。推荐的起始给药剂量为500mg/日，分2次服用，早晚各一次。应尽可能快地增加给药剂量。第3天达1000mg/日，第1周末达到1500mg/日。此后，可根据病情和本品的血药浓度调整剂量，维持剂量范围在1000~2000mg/日之间。最大剂量不超过3000mg/日，治疗血药浓度在50~125µg/ml范围内。对于18岁以下儿童和青年，本品用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。【不良反应】胃肠道系统：●一些病人可出现胃肠系统异常（恶心、胃痛和腹泻），常常发生于治疗开始阶段。这些异常通常在继续服药几天后消失。●罕见有胰腺炎、有时为致死性病例报道。（见【注意事项】中内容）肝胆系统：●曾有与剂量无关的严重（有时致命）肝脏功能损伤的少见病例报道。（见【注意事项】中内容）先天性与家族性/遗传性异常：●致畸风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】中内容）。中枢神经系统：●报告出现孤立的可逆性帕金森氏症。●极罕见有隐秘的和进行性发作的意识模糊病例，病情可发展至完全痴呆，且可在停止治疗后数周至数月后逆转。●意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些病人出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷（脑病）。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止丙戊酸盐治疗或降低剂量后会减轻。当联合治疗（特别是与苯巴比妥合用）或丙戊酸盐剂量突然增加后，上述症状的报道较多。丙戊酸钠缓释片说明书4●常常出现孤立的中度高血氨症而不伴有肝功能检测结果变化，此情况无需终止治疗。高氨血症伴发神经症状也曾见报道。对这些病例应考虑进一步检查。（见【注意事项】中内容）●曾报道了某些一过性和/或剂量依赖性的副反应：脱发、体位性震颤和嗜睡等。●偶有共济失调报道。免疫系统：●罕有红斑狼疮或脉管炎。代谢/营养系统：●极罕有低钠血症的病例。●罕有非严重性外周水肿的报道。●文献曾有有关Fanconi综合征（代谢性酸中毒、高磷酸盐尿、氨基酸尿、糖尿）的报道，在停止服用含丙戊酸药品后上述反应可逆转。但发生上述反应的机理仍不清楚。●曾观察到体重增加的病例。体重增加为多囊卵巢综合征的危险因素，应对患者的体重进行严密监测。（见【注意事项】中内容）泌尿生殖系统：●极罕见遗尿症和尿失禁报道。个别报道有肾脏损伤的发生。●有停经和月经周期不规则的病例报道。血液淋巴系统：●偶有与剂量相关的血小板减少的病例报道，偶有纤维蛋白原减少或出血时间增加的病例报道，通常没有相关的临床症状和体征，尤其在使用高剂量时。丙戊酸盐对血小板聚集的第二个阶段具有抑制作用。罕有贫血、红细胞肥大、白细胞减少、全血细胞减少的报道。如果情况许可，可根据血小板水平和癫痫疾病的控制情况对无症状的血小板减少症患者采取减低剂量的处理方式，通常可消除血小板减少症。皮肤与皮下组织：●常见暂时性的脱发，且与给药剂量相关。●皮肤反应如皮疹曾有发生。极少数报道称一些病人可能会出现中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征及多种红斑。特殊感觉系统：丙戊酸钠缓释片说明书5●罕有可逆性或不可逆性听力丧失的报道。全身系统：●也有关于头痛的报道。【禁忌】对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品中任何成分过敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者；患有尿素循环障碍疾病的患者。【注意事项】特别提示：在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响（见【药物相互作用】）、毒性反应（肝脏疾病或脑病）（见【注意事项】和【不良反应】中内容）或药物过量有关。由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量（如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等）。警告1、肝脏毒性：发生的条件：有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。癫痫治疗的经验表明：风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的儿童，尤其是患有脑损伤，精神发育迟缓和/或先天性代谢性疾病或变性疾病。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月，通常在第二至第12周之间及多药联合进行抗癫痫治疗期间。丙戊酸钠缓释片说明书6提示症状：临床症状对早期诊断是至关重要的。尤其在下列有风险的患者中出现黄疸的情况时应考虑：非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时与反复呕吐和腹痛有关。癫痫患者症状复发。应告知患者（或孩子的家人），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的生物学测定。检验：在治疗开始前及治疗开始后的前6个月内应定期对测定肝脏功能进行监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原时间的检验关系最密切。如果确定存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高时，需要停止丙戊酸钠治疗。（作为预防，如果合并使用水杨酸衍生物，由于本品与后者具有相同的代谢途径，也应停止本品治疗）当本品应用于既往有肝脏疾病病史的患者时，应该多加注意。对于应用多种抗惊厥药物的患者、儿童患者、患有先天性代谢疾病的患者、那些伴有智力发育迟缓的严重惊厥疾病的患者、以及那些患有器质性脑疾病的患者而言，这种危险性尤为突出。2、胰腺炎：曾报道过有极少数的病人出现严重的、甚至致命的胰腺炎。该反应与患者的年龄和治疗周期有关，儿童出现反应可能存在一定的风险。在幼童或严重癫痫发作、大脑损伤或服用多种抗癫痫药物治疗的患者中通常可观察到导致不良反应的胰腺炎。如果胰腺炎伴发肝功能不全，则增加了致死危险。应该警告患者及其监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或食欲减退可能是胰腺炎的症状。这需要立刻进行医学评估。如果已经诊断为胰腺炎，正常情况下应该停止应用本品。根据临床指征，对于潜在的疾病状态，应该进行其它的治疗。3、致畸性：根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女丙戊酸钠缓释片说明书7的后代产生致畸效应。丙戊酸钠可能会产生诸如神经管缺陷之类的致畸效应（比如：脊柱裂）。因此，只有治疗的受益性大于对胎儿伤害的危险性时，才能在育龄妇女中应用。（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】中内容）4、尿素循环障碍疾病（UCD）：存在尿素循环酶缺陷的患者不推荐使用本品。尿素循环障碍疾病是一组不常见的遗传异常疾病，特别见于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷的情况下。在这些患者中曾有高氨血症导致的昏迷的散发病例的报道。在下列患者中，在开始应用本品之前，应该考虑对UCD进行评估，这些患者是：1）具有不明原因的脑病或者昏迷病史的患者、具有与蛋白质负荷相关的脑病病史的患者、具有与怀孕相关性脑病或产后脑病病史的患者、具有血浆氨或谷氨酸盐水平增高病史的患者；2）那些具有周期性呕吐、偶尔发生的极度兴奋性、运动性共济失调、低尿素氮或蛋白质回避的患者；3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的婴儿死亡（特别是男孩）家族史的患者；4）那些具有其它UCD体征和症状的患者。在接受本品治疗时出现不明原因的高血氨性脑病的患者应该立即接受治疗（包括停止丙戊酸钠治疗），并且对潜在的尿素循环障碍疾病进行评估。5、在因任何适应症而服用抗癫痫药物的患者，抗癫痫药物均可增加患者自杀的想法和行为。患者因任何适应症而使用任何抗癫痫药物，都应该监测抑郁的发生或者加重，自杀意念或行为，和/或情绪或行为的异常变化。6、在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，给药剂量应该更加缓慢地增加，并且规律性地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测。（参见【用量和用法】）。7、血小板减少症：在双丙戊酸治疗中已经报道可发生血小板减少症、由于该药物对血小板聚合的第2阶段的抑制、以及使凝血参数的异常（比如：低纤维蛋白原），所以推荐在开始治疗之前和在周期性的间期内，对血小板计数和凝血功能进行检测。8、在孕妇中的应用：根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女的后代产生致畸效应。在怀孕的前三个月接受丙戊酸钠治疗的母亲中，她们的胎儿出现神经管缺陷的丙戊酸钠缓释片说明书8发生率可能会增高。美国国家疾病控制中心（CDC）已经确定，对丙戊酸暴露的妇女的孩子出现脊柱裂的危险性大约为1%到2％。已经报告了其它先天性异常（比如：颅面部缺陷、心血管畸形以及涉及多个身体系统的异常），这些先