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抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月一、概述：肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足患者需要。为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险，这使得对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办者在进行临床研究时，还应当参照SFDA既往发布的相关指导原则和GCP要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。二、临床研究的总体考虑与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序，肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。尽管在本指导原则中，对I、II期探索性试验和III期确证性试验区别对待。这并不意味着探索性目的不能成为III期试验的重要部分，有些II期临床试验中也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验。因为Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式（Adaptivedesign）。关键问题是要清楚每项临床试验的主要目的，为达到临床开发目的各期临床试验间进行合理衔接和有效地推进，依据上一期临床试验（或临床前试验）获得信息来设计好下一步的临床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择合适的药物进行后期的更大规模的临床试验，使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：1、不同受试人群的探索：由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I期研究应选择肿瘤患者进行，这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。但对一些毒性较低的药物，也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者(志愿者)进行临床试验。在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，新辅助化疗和同时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在适宜的阶段探索新药与其它治疗结合的方式也是有必要的。2、不同给药方案的探索通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药速度不同）可能产生不同的剂量限制性毒性（Doselimitedtoxicity,DLT）和最大耐受剂量（Maximaltolerateddose，MTD）。而对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最佳疗效，因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，由于每种药物的作用机制、靶点不同，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。由单一致病因素导致疾病发生的肿瘤很少见，单药治疗往往也容易产生耐药性，疗效不佳，因此肿瘤治疗多采用联合治疗。传统的细胞毒药物很长时间以来一直被用于联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在临床研究早期甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是有必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时。3、不同瘤种的探索通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应症，尽可能多的进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期I/II期探索性临床试验中，也应选择多个瘤种（通常应包含已知的敏感肿瘤和非敏感肿瘤）进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。III期研究再针对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究。三、临床研究一般过程：（一）I期临床试验I期临床试验是新开发的药物首次进入人体的试验，主要是为了观察新药的人体耐受性，以此来确定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并确定下一步研究的给药方案。进入I期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性以及其它必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性。1.研究目的主要目的是探索不同给药方案下的MTD、DLT、合理的给药方案，确定II期临床试验推荐的给药方案。同时了解新药人体药代动力学特征，获取药代动力学参数，并观察初步疗效，进行药代动力学/药效动力学）PK/PD分析。2.受试人群的选择I期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：1)经病理学确诊的恶性肿瘤患者。2)经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可选择具有相应目标肿瘤人群进行研究。3)无严重的造血功能异常和心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷。体力状况评分（performancestatus，PS）ECOG0至1级或卡氏评分70分的患者才能入组（见附件1、2）。4)应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在4周以上，以免以往治疗的干扰。5)肿瘤患者至少有3个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，而且健康受试者不能真实反映在患者中的安全有效性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，一般应当选择肿瘤患者进行研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，因其毒性相对较小，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究。出于伦理上的考虑，能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者不应该入选I期临床试验，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期癌症患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他具有毒副反应的治疗方法。疾病临床表现、其它伴随药物反应、以及器官功能障碍等可能影响对药物相关反应的观察，因此选择患者的入组标准应非常谨慎。为尽可能多的观察药物对不同瘤种的反应，在一项I期临床试验中可以选择不同瘤种患者。对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价也是有帮助的。3、给药方案抗肿瘤药物的给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素，I期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。起始剂量多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。在进行联合用药探索性研究时，联合方案中的药物起始剂量确定需要考虑两者之间的相互作用可能导致毒性加倍甚至增加更多。如果一种新的联合疗法的抗肿瘤活性的程度依赖于理论推测时，根据单个成分的毒性，通常有可能预测出联合疗法的毒性。如果能够排除相关的PK相互作用，并且剂量－反应/毒性特性还是未知数的时候，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量的1/2开始剂量探索研究。也可以按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量（50％或者更低）来开始研究。另外，给药的顺序也可能非常重要，联用的药物间给药顺序、给药间隔等都可能会影响药物的疗效和安全性，这些也必须在设计研究时给予充分考虑。尚没有可行的方法来权衡联合用药中每种成分之间的剂量比例来优化效益－风险比。因此，在剂量方面优先考虑在单药治疗时活性最高的化合物，也是可以接受的。剂量递增剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通常采用改良的Fibonacci方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...递增。目前也有其他剂量递增方案设计方法可以采用。因此，研究中应阐明剂量方案确定的方法和合理性。建议根据药物特点调整剂量递增的幅度。研究方案中应阐明选择剂量递增方案的方法学和合理性。还应详细说明最大耐受剂量和剂量限制性毒性的具体定义。为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。联合用药与单一制剂的剂量探索研究相比，在每个剂量水平上，