利伐沙班的研发与临床应用

1利伐沙班的研发与临床应用L.CN.MA.12.2015.08012利伐沙班的研发过程3血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病DVTPE卒中ACSDVT:深静脉血栓形成；PE:肺栓塞；ACS:急性冠脉综合征4中国/全球心血管疾病负担巨大肿瘤21%糖尿病3%神经精神类疾病4%心血管疾病48%呼吸类疾病12%其他12%非传染性疾病死亡WHO,NoncommunicableDiseasesCountryProfiles2011.Availableat(accessedNovember2015).中国心血管病报告.2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1ISBN978-7-5000-9510-1全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）5传统抗凝药物的局限性PerzbornE,etal.NatRevDrugDiscov.2011;10(1)61-75理想抗凝药物的特点华法林普通肝素LMWH口服√××快速起效×√√无需监测×××无需调整剂量×××药物食物相互作用少×√√6为患者提供更好的抗凝治疗选择疗效和安全性的良好平衡无需常规凝血监测治疗窗宽口服给药固定剂量给药快速起效和失效食物和药物相互作用的风险较低尽可能每日一次给药7血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治疗的主要靶点X8利伐沙班的化合物研发历程Roehrigetal，2005;Perzbornetal，20111998Bayer公司分子库筛选了200,000种化合物•将5种主导化合物确定为改良的起点1999临床前研究•化学结构优化•发现利伐沙班•体外和体内动物模型9利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21健康志愿者中的单次给药0利伐沙班血浆浓度（µg/L）050100150200300250410141824时间（小时）202216128621.25mg利伐沙班（n=8）5mg利伐沙班（n=6）10mg利伐沙班（n=8）80mg利伐沙班（n=6）40mg利伐沙班（n=8）20mg利伐沙班（n=7）10年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.•年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性•Cmax在体重≤50kg的个体中的变化无临床相关性05101520251.01.21.41.61.8PT延长(相对于基线的变化)时间(小时)年轻女性n=6老年女性n=6年轻男性n=5老年男性n=6安慰剂(女性)n=4安慰剂(男性)n=5时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(µg/l)血浆浓度(µg/l)(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性n=6老年女性n=6年轻男性n=6老年男性n=611HalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.HalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635.拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班10mg时间(小时)轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响时间(小时)拜瑞妥血浆浓度(µg/mL)04812162024050100150200250健康对照(CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害(CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害(CrCL30–49ml/min)重度肾功能损害(CrCL30ml/min)利伐沙班10mg12中国人群的药理学特性与全球结果一致•待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。Zhaox,etal.BrJClinPharmacol.2009Jul;68(1):77-88利伐沙班10mg单剂量中国受试者(n=8)白种人受试者(n=8)BMI(kg/m-2)20.924.9时间内药时曲线下面积(μgh-1I-1)10221020峰浓度(μgI-1)143.2141达峰时间(h)2.252.00半衰期(h)7.579.07表观清除率(lh-1)9.789.8表观分布容积(lkg-1)1.841.49较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)4033较基线凝血酶原时间延长倍数1.41.3较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数1.31.313利伐沙班获多个权威临床指南推荐Circulation.2014;130:2071-2104。Chest2012;141;e278S-e325S.Chest2012;141;e419S-e494S.EuropeanHeartJournal，doi:10.1093/eurheartj/ehs253.中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第916-921页。中华普通外科杂志，2012年第27卷第7期第605-6-7页。中华神经科杂志2015年第48卷第4期第258-273页中华医学会骨科学分会《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中华医学会心血管病学分会《房颤抗凝治疗中国专家共识2012》中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版》中华医学会神经病学分会《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》美国心脏协会《AHA房颤抗凝指南》美国胸科医师协会《ACCP9指南：血栓的抗栓治疗和预防》《ACCP9指南：骨科手术患者的VTE预防》欧洲心脏病协会《ESC房颤管理指南》14利伐沙班是获批适应症最多的NOAC产品全球获批适应症中国获批适应症剂量和用法利伐沙班•关节置换术后VTE预防•房颤卒中预防•深静脉血栓的治疗和二级预防•肺栓塞的治疗•急性冠脉综合症（ACS）•关节置换术后VTE预防•房颤卒中预防•深静脉血栓的治疗和二级预防•10mgQD•20mg或15mgQD*•15mgBID+20mgQD阿哌沙班•关节置换术后VTE预防•房颤卒中预防•深静脉血栓的治疗和二级预防•关节置换术后VTE预防•2.5mgbid达比加群•房颤卒中预防•深静脉血栓的治疗和二级预防•房颤卒中预防•110mgbid•150mgbid*低体重和高龄（75岁）的患者、中度（Crcl30-49mL/min）或重度肾功能损害（1Crcl5–29mL/min）为15mgQd。利伐沙班已在130多个国家获得批准15利伐沙班的临床应用16房颤患者给药方式的选择特殊患者用药的注意事项出血的预防与管理171234药代动力学药效学安全性依从性NOACs给药方式不同的原因是基于II期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：NOAC给药方式的影响因素5有效性利伐沙班一日一次艾多沙班一日一次阿哌沙班一日两次达比加群一日两次18对于长期服用CVD药物的患者：一日一次给药较一日两次给药依从性更高−6.9(−11.2,−2.6)p0.01−14.0(−19.9,−8.1)p0.01−22.9(−33.1,−12.7)p0.01剂量频率0102030405060708090100服药依从性剂量依从性时间依从性ODBID依从性(%)瓶盖打开的数量除以处方的数量恰当服用处方剂量的天数百分比接近合理服药时间区间的百分比不严格更严格93.186.284.973.876.350.41.ColemanCIetal.CurrMedResOpin.2012;28(5):669–680.19NOAC半衰期短，对依从性的要求更高123OAC药物浓度控制在有效治疗窗内才有效与华法林相比，NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、达比加群)药效持续时间短*——需要长期维持卒中预防作用严格的治疗依从性对于预防卒中改善预后至关重要*指药物半衰期，即药物血浆浓度降至一半时的时间1.Crameretal.ValueHealth2008;11:44–472.Heidbucheletal.Europace2013;15:625–651207.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%房颤患者更倾向于选择一天一次的药物Europeansurvey:1507patientswithAF231210245230222Patientpreferenceforanticoagulantdosingregimen(%)odbidNotsure/declinedtoanswerTOTALHighlyconfidential–forinternaluseonlyOverall,81%preferredonce-dailyanticoagulationZamoranoJLetal,presentedatESC2012;BakhaiAetal,BMCCardiovascDisord2013;13:108–11721房颤患者给药方式的选择特殊患者用药的注意事项出血的预防与管理22利伐沙班使用禁忌对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素(UFH)剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者孕妇及哺乳期妇女1.利伐沙班说明书23肾功能损害患者利伐沙班用药指导(SPAF)肾功能损害程度推荐剂量轻度肾功能损害(肌酐清除50-80ml/min)20mg，每日1次中度肾功能损害(肌酐清除率30-49ml/min)15mg，每日1次重度肾功能损害(肌酐清除率15-29ml/min)15mg，每日1次，慎用肾衰竭(肌酐清除率15ml/min)不推荐应用轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整1.利伐沙班说明书24各NOAC体内肾脏代谢及清除途径达比加群阿哌沙班利伐沙班依度沙班withfood)HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.达比加群说明书25达比加群较沙班类药物用于肾功能不全患者AUC的增加更明显01234567利伐沙班阿派沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度中度重度1.41.51.21.31.51.41.63.26.4备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.DabigatranSmPC;4.StangierJetal.ClinPharmacoki