强化降糖与心血管受益之追本溯源

目录UKPDS/DCCT，糖尿病领域研究的里程碑血糖与心血管疾病相关性研究糖尿病并发症是否可以预防——始于60年代的辩论1966年和1974年出版的《内科学争端》中对“糖尿病并发症是否可以预防”进行辩论。IngelfingerFJetal.ControversiesininternalmedicineⅡPhiladelphia:WBSaunders,1966:489可以!不可以!争论的结果：需要前瞻、干预性临床试验哈佛Joslin糖尿病中心耶鲁大学UKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究1977年启动，1998年发表主要结果，治疗的平均时间是11年，耗资3860万美元来自英国的23个糖尿病中心5102例病人观察强化血糖治疗（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能减少患者病死率和改善生活质量严格控制血压（150/85）可否能减少并发症的危险性比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9%AdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet.1998;352:83798766.2%正常值上限00369随访年1218传统治疗强化治疗7.46.68.47.58.78.1MedianA1C(%)(7.9%vs7.0%)UKPDS:强化治疗降低微血管并发症发生率累积发生率:346of3867Patients(9%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.随访年PatientswitheventsRiskreduction25%(95%CI:7%-40%)0%10%20%03691215强化治疗(n=2729)常规治疗(n=1138)25%15%5%P=0.0099UKPDS:心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052）UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者(%)随访（年）302010003691215风险降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052传统治疗强化治疗UKPDS：并发症与HbA1c线性相关0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjustedincidenceper1000person-yearsMyocardialinfarctionMicrovascularendpointsUpdatedmeanA1c(%)StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35,BMJ2000;321:405-12UKPDS流行病学分析：HbA1c降低1%的获益–21%全部并发症–14%–14%–12%–37%糖尿病相关死亡总死亡率心肌梗死卒中微血管病变–21%UKPDS：流行病学分析与临床试验的差异UKPDS结果提示HbA1C水平与并发症危险之间存在连续性关系强化降糖并不存在阈值，在患者能够耐受的前提下，HbA1C水平越低越好强化降糖的美好愿景强化降糖趋于正常水平心血管收益？至接近正常水平更多1型糖尿病控制及并发症试验DiabetesControlandComplicationTrial(DCCT)1441例1型糖尿病为期10年，1993年发表结果强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了39％～76％严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353:2643-53.主要终点事件:非致死性心梗,中风,心血管死亡,确诊的心绞痛,血管重建平均随访:6.5年(1983–1993)DCCT1型糖尿病,年龄13to40岁N=1441EDICn=1394(97%)随访:11年(1994–2005)强化治疗组*传统治疗组†所有患者接受强化治疗*≥3胰岛素注射or胰岛素泵治疗/日†1–2注射/日研究设计DCCT：常规组与强化组血糖常规组与强化组血糖差异：1.8%强化：7.1%常规：8.9%AdaptedwithpermissionfromSkylerJ.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977RelativeRisk视网膜病变肾脏病变神经病变微量白蛋白尿HbA1c(%)151311975316789101112强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了39％～76％DCCT：糖化血红蛋白与并发症线性相关1993年公布的DCCT研究发现，积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是，由于DCCT研究随访期相对较短，未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断1441名在DCCT研究开始就接受观察的患者中，有1422名完成DCCT观察。其中1394（97%）同意接受长期的DCCT/EDIC随访研究，在这其中，有1340名完成了最终的EDIC研究。DCCT/EDIC研究的结果于2005年2月公布EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsEDIC-DCCT后续研究DCCT/EDIC早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响全部事先定义的心血管终点相对危险下降42％，P＝0.02NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降57％，P＝0.02DCCT/EDIC早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53DCCT和UKPDS使争论谢幕英国UKPDS研究：平均随访10年，发现糖化血红蛋白每降低1％，微血管并发症的风险降低35％于10年后开始的美国DCCT研究，在1993年公布结果：经过7年的强化血糖控制，糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低20世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论：严格控制血糖可改善预后，结束了有关治疗的这个核心问题长达50年的争论UKPDS/DCCT采用的血糖评价指标：糖化血红蛋白糖化血红蛋白（GHb）是葡萄糖与成熟细胞中的血红蛋白（HbA）的结合物，其结合比例与血中葡萄糖平均浓度有直接关联。正常人约3—6%的血红蛋白被糖基化；糖尿病患者被糖化的血红蛋白可高达正常人的两倍甚至三倍；能评价总体血糖控制情况，不受短期血糖波动影响；HbA1c最初被看作自我血糖监测（SMBG）十分有用的补充。在今天HbA1c被看作血糖控制的“金标准”，在评价临床血糖控制总体情况及临床研究中均广泛采用PUBMED上最早的糖化血红蛋白文章—1977年长期血糖控制糖尿病病人糖化血红蛋白与长期血糖控制DCCT对HbA1c标准化的贡献DCCT的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖值的一个指标根据DCCT的数据，以下的直线回归方程式可以将糖化血红蛋白值用来估计平均血糖值：MBG估计值＝30.9×（糖化血红蛋白值）－60.6美国临床化学协会（AACC）在1993年成立了一个标准化委员会来致力于糖化血红蛋白的标准化。这个努力的结果导致了全国糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）的建立当实验室采用了NGSP认可的检测方法之后，它所提供的是一个经过标准化的糖化血红蛋白值，与DCCT的结果互相吻合。HbA1c对血糖粗线条的评价HbA1cHbA1c6.0%时间6.0%HbA1c能代表血糖控制水平，能代表血糖控制质量吗？生理性HbA1c6.0%是否等于病理性6.0％？UKPDS/DCCT，糖尿病领域研究的里程碑血糖与心血管疾病相关性研究目录血糖水平与心血管并发症呈线性相关95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件DiabetesCare.1999Feb;22(2):233-40RelativeRiskforCVDEventsDiabetesandcardiovasculardisease.TheFraminghamstudy通过对以前患有糖尿病的研究对象随访20年发现，动脉粥样硬化性疾病发生风险增加2到3倍高血糖显著增加心血管事件发生风险01234事件数/百人年02468无心梗史人群有心梗史人群事件数/百人年心肌梗死心肌梗死卒中卒中非糖尿病糖尿病HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998Jul23;339(4):229-34.East－West研究（n＝2194）（n＝238）糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率StamlerJ.DiabetesCare,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）糖尿病非糖尿病1101201301401501604567收缩压（mmHg）血脂（mmol/L）8060403010580604030105n＝347978随访12年糖尿病患者心血管死亡危险显著增加NiskanenetalDiabetesCare1998;21:1861-1869总死亡率心血管死亡率男性P0.001女性P0.001CCDDCCDD%%5040302010050403020100男性P0.001女性P0.0015年10年15年D－糖尿病组C－对照组n＝27715年前瞻性研究NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.(n=6,817)DECODA研究空腹血糖(mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡心血管死亡6.16.1–6.9≥7.07.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖(TheDECODEStudyGroup.DiabetesCare.2003;26:688-696.0.250.440.530.570.740.801.000.760.540.480.6500.20.40.60.81≤3.03.1-6.56.6-7.77.8-10.010.7-11.0≥11.1已知DM≥7.06.1-6.94.6-6.0＜4.5风险比2hPGFPG以已知糖尿病为参照，FPG和2hPG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比DECODE研究餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关相关研究主要发现DECODE研究2001餐后2小时血糖是死亡和CVD更好的预测因素RIAD研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖DECODE研究1999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG且FPG不能判定CVD的危险人群Honolulu心脏规划1999CHD的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和CVD死亡率的危险因素RanchoBernardo研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与CVD死亡率有关Thinking……血糖水平与心血管事件呈线性相关，为什么降低血糖不能使心血管事件发生降低达统计学差异？“ThemostappropriatetargetsforfutureinterventionaltrialsthatdealwiththeeffectofhyperglycemiaonCVriskarepostprandialhyperglycemiaorA1C.”