2烃化反应

第三章烃化反应Hydrocarbylationreaction《药物合成反应技术》生物制药专业了解烃化反应的类型及常用的烃化剂；掌握Friedel-Crafts、Gabriel、Williamson、Hofmann降解反应的原理、过程、特点及适用范围。了解Delepine和Ulmann反应原理。学习目标烃化反应SOOHOOHSOOROORSOOArOR定义：有机物分子中的C、N、O等原子上引入烃基的反应。引入的烃基有：饱和、不饱和、脂肪、芳香等。常用烃化剂：卤代烷、硫酸酯、芳磺酸酯、醇、烯烃、环氧烷等。O烃化反应的分类C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因1.按键的形成方式：C-OH（醇或酚羟基）、氨及胺（RNH2、R2NH）、芳烃、活性亚甲基化合物2.按反应历程分类亲核取代（SN1、SN2）：O、N以及活性亚甲基、炔烃；亲电取代：芳烃的烃化。C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因§3.1氧原子上的烃化反应▲醇与卤代烃的反应：▲酚和卤代烃的反应：CH3ONaClCH2COOMeCH3OH/Ph=8--964--66CH3OCH2COOMe+，3h℃OHOHBrBrOCH2PhPhCH2OPhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3ROH+R'XR-O-R'+HXBWilliamson醚合成方法一、卤代烷为烃化试剂反应通式：一、卤代烷为烃化试剂1.反应原理R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻2.主要影响因素CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864℃R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化（1）醇的影响一、卤代烷为烃化试剂（2）RX的影响RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（∵卤素的电负性）一、卤代烷为烃化试剂当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B（2）RX的影响一、卤代烷为烃化试剂（3）催化剂、溶剂影响一、卤代烷为烃化试剂醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂催化剂：溶剂：二、磺酸酯类为烃化试剂(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++,,：O注意事项：①磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4bp188℃(C2H5)2SO496℃/15mmHg③pH=8～9遇酸或碱会分解④收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH滴加⑤ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯⑥②防止水解二、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化试剂CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OCH2OC18H37CHOCH2OCH2OC18H37CHOHCH2OHM2CO/HClC18H37OTs/KOH/TolEtOH/HCl△△常用于引入较大的烃基，如鲨肝醇的制备三、环氧乙烷类烃化试剂CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物1.反应机理A酸催化机理1.反应机理B碱催化机理三、环氧乙烷类烃化试剂SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref5href5h25%应用实例三、环氧乙烷类烃化试剂§3.2氮原子上的烃化反应RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NX氨及脂肪胺的N-烃化§3.2氮原子上的烃化反应Cl+2NH3NH2NH4Cl+理论上1:2(实际1:5～6)a)物料配比b)溶剂水醇苯甲苯环己烷DMFNH4ClNH4NO3NH4AcR相同时RI＞RBr＞RCl＞RF一般RBr、RCl加入RI发生分子的卤素置换c)RX影响因素1.伯胺的制备1）NH3(过量）+RX→RNH22）Gabriel反应CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2H2OHClH2O+RNH2+RNH2封管加热NONHRNH§3.2氮原子上的烃化反应CCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHClH2OH2NCH2CH2NH2应用实例§3.2氮原子上的烃化反应3）Delepine反应HCl/EtOHRNH2RXNNNNRXNNNN优点：原料价廉易得缺点：应用范围不如Gabriel合成广泛，要求使用的卤代烃有较高的活性。§3.2氮原子上的烃化反应2.仲胺的制备1）仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺H3CH3CCHINH3+H3CH3CCH2NH2）还原烃化（芳香醛效果好）NH3+2CHOMeCH2CH2MeNH+CH2NH2MeH2/RNiMe85%4%§3.2氮原子上的烃化反应3.伯胺的制备§3.2氮原子上的烃化反应1）仲胺与卤代烃作用(n-Pr)2NH+H2C=CHCN(n-Pr)2NHCH2CH2CN2）仲胺+1mol醛或酮还原烃化伯胺+2mol醛或酮还原烃化NHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2N一、芳环上的烃化反应(付-克反应)RX+ArHAlCl3Ar-RCCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl31.反应机理常用催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）2.影响因素a当R相同时:RFRClRBrRI一般来说,卤代芳烃不反应b当X相同时RCH=CH2X≈PhCH2X(CH3)3XR2CHXRCH2XCH3X一、芳环上的烃化反应(付-克反应)(2)芳烃的结构一、芳环上的烃化反应(付-克反应)2.影响因素a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应。注意：含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应(3)催化剂2.影响因素一、芳环上的烃化反应(付-克反应)a活性顺序AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2HFH2SO4H3PO4根据RX种类,ArH结构,选择Cat用量如PhCH2Cl,ZnCl2少量;CH3X、AlCl3用量大5-10%b最常用,但并不是万能的,不能用于Ph-OH烃化ArOH+AlCl3+HClArOAlCl2c烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2(4)溶剂2.影响因素一、芳环上的烃化反应(付-克反应)a当芳烃为液体时,可过量作为溶剂,如苯b非极性溶剂：CS2,CCl4,四氯乙烷等c中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6℃5h35℃5h3:22:3副反应：一、芳环上的烃化反应(付-克反应)二、羰基化合物α-位C烃化1.活泼亚甲基化合物的C-烃化H2CXYX,Y为吸电子基吸电子能力：-NO2＞-CR＞RSO2-＞-CN＞-COOR＞PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+BHR-X反应机理：影响因素：1）碱和溶剂的选择a根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾；b如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。t-BuOK＞i-PrONa＞EtONa＞CH3ONa碱性：二、羰基化合物α-位C烃化影响因素：2）引入烃基的顺序a当R=R‘时,分步进行见教材p89页例子b当R≠R‘时，当R、R‘为伯卤代烷，先大再小当R、R‘为仲卤代烷，先伯后仲当R、R＇为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物二、羰基化合物α-位C烃化2.醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化二、羰基化合物α-位C烃化-COCH-COC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+HX碱:三苯甲基钠(锂)Ph3CNa,丁基锂NaH、NaNH2二异丙基氨基锂(i-Pr)2NLi环己基异丙基氨基锂NLi(i-Pr)2反应机理：影响因素：