环孢素的临床应用

环孢素的临床应用环孢素A(CyclosporinA，CsA)为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其它免疫抑制剂相比，CSA的特点是选择性地作用于T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。1976年瑞士山德士药厂首次发现并报告它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R．Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊喜的效果1978年成功的将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征，其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的疗效。195019601970198019902000X线照射抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-IgCTLA(细胞毒性T细胞相关因子)免疫抑制剂发展简史常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物免疫亲和素结合药物神经钙蛋白抑制剂环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司核苷酸合成抑制剂嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720蛋白质药物清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3）人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)非清除性抗体和嵌合蛋白人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)静脉注射丙种球蛋白适应症1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应（GVHD）。2.经其它免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合症等自身免疫性疾病。。用法用量1.器官移植：采用三联免疫抑制方案时，起始剂量6～11mg/kg/日，并根据血药浓度调整剂量，根据血药浓度每2周减量0.5～1mg/kg/日，维持剂量2～6mg/kg/日，分2次口服。在整个治疗过程，必须在有免疫抑制治疗经验医生的指导下进行。2.骨髓移植：预防移植物抗宿主病：移植前一天起先用环孢素注射液，2.5mg/kg/日，分2次静脉滴注，待胃肠反应消失后（约0.5～1月），改服本品，起始剂量6mg/kg/日，分2次口服，一月后缓慢减量，总疗程半年。治疗移植物抗宿主病：单独或在原用肾上腺皮质激素基础上加用本品，2～3mg/kg/日，分2次口服，待病情稳定后缓慢减量，总疗程半年以上。3.狼疮肾炎、难治性肾病综合征：初始剂量4～5mg/kg/日，分2次口服，出现明显疗效后缓慢减量至2～3mg/kg/日，疗程3～6月以上。禁忌症1.对环孢素过敏者禁用。2.有病毒感染时禁用本品：如水痘、带状疱疹等。禁忌症1.对环孢素过敏者禁用。2.有病毒感染时禁用本品：如水痘、带状疱疹等。药物毒性与不良反应CsA导致血管收缩慢性间质纤维化急性微血管疾病---血栓性微血管病（TMA）电解质异常和高血压肾毒性预防----由于缩血管作用，虫草肾外：消化道症状，胆石症（CsA更易形成）容貌改变：皮肤、毛发、牙龈代谢：高脂血症、高血糖（损伤胰岛细胞）神经系统：震颤，感觉异常心脏感染与肿瘤血栓事件高尿酸血症和痛风CsA与FK506的异同CsAFK506免疫抑制作用：抑制强度＋＋＋治疗排斥反应＋＋＋对CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)对IL-10的作用－＋＋副作用:多毛、齿龈增生＋＋＋高血压和钠贮留＋＋＋高胆固醇血症＋＋＋肾毒性＋＋＋诱发糖尿病＋＋＋神经毒性＋＋＋对TGF-的作用提高TGF-＋－抑制TGF-受体－＋CsA肾毒性•肾脏毒副作用CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性。CsA可引起肾小管问质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管透明样变、肾小球硬化等，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。•CsA急性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。CsA急性肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。CsA肾毒性•CsA慢性肾毒性是CsA治疗的主要副作用，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。即使小剂量CsA亦可能有潜在肾毒性，因此长期使用2～3年者应行重复肾活检以判断是否有CsA慢性肾毒性发生。•引起CsA慢性肾毒性的危险因素包括：大剂量[剂量大于5．5mg／(kg·d)]、SCr升高(200umol／L)、高龄、FSGS、长期使用等。CsA肾毒性•对肾功能不全、有明显肾间质小管损伤或严重高血压的患者，应用CsA治疗要慎重。•有尚未控制的感染或恶性肿瘤患者不宜使用CsA。药代动力学•环孢素主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰脏。血液中33～47%的环孢素存在于血浆中，4～9%存在于淋巴细胞中，5～12%在粒细胞中，41～58%在红细胞中，血浆中90%的环孢素与蛋白（主要为脂蛋白）结合。•环孢素经肝脏代谢，已知代谢产物有15种，消除半衰期为10～27小时左右，主要以代谢物经胆汁及粪便排泄，尿中仅0.1%以原药形式排出CsA浓度测定时多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。测定的方法主要有高效液相色谱法(IiPLC)和免疫测定法两类。CSA的治疗作用、毒性反应与血药浓度相关，安全范围窄。HPLC法测得的CsA全血治疗浓度参考范围为100～200ng／ml。临床治疗中，成人CsA给药剂量若达到5mg·kg-1·d-1，即使血药浓度低于治疗窗，增加CsA的给药剂量也会增加毒性。未诱导组免疫抑制剂目标剂量药物1月2月3月4-6月6-12月1年后强的松（mg/d）20201515105骁悉剂量（g/d）1.51.251.25111环孢素谷浓度（ng/ml）150-250100-200100-150100-15080-12060-100普乐可复浓度（ng/ml）6-105-84-64-64-64-6雷帕霉素浓度（ng/ml）5-84-84-84-83-63-6环孢素的用量和浓度监测CsA治疗肾病综合征或狼疮性肾炎时，成人起始剂量一般为4～5mg／(kg·d)。儿童起始剂量为150mg／(m2·d)，最大剂量不超过200mg／(m2·d)。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg／(kg·d)或以下。使用CsA时若Scr较基础值升高30％，则应考虑减量[每次下调0.5～1.Omg／(kg·d)]。环孢素的用量和浓度监测应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人5mg／(kg·d)，儿童200mg／(m2·d)时，即使血药浓度低，增加csA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。环孢素的用量和浓度监测使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5mmol／L以下，胆固醇水平正常时CsA用量为4～5mg/(kg·d)，胆固醇在7.8mmol／L时，使用上述剂量很难达到有效组织浓度。CsA治疗肾病综合征时疗程为3～6个月，少数患者可小剂量[≤3mg／(kg·d)]CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应(停药或减量后出现疗效)。药代动力学及血药浓度监测CsA的半衰期为8小时；口服，每12小时一次；吸收受肠道P糖蛋白影响；代谢受肝脏细胞色素P450ⅢA（CYP3A)影响；诱导P450可降低浓度，抑制或者拮抗P450，则相反；饮食对浓度有影响，CsA为脂溶性，在胆汁作用下吸收；微乳剂型生物利用度高于脂溶液；葡萄柚汁可增加CNI的吸收；治疗窗和毒性窗（药物浓度监测）；监测全血浓度，监测最低血药浓度（谷浓度，C0）；经肝代谢的产物由胆汁排出，不能经肾脏清除。影响环孢素血药浓度的中药对IMN患者采用CsA联合五酯胶囊治疗，能明显提升CsA的全血浓度，减少患者CsA给药剂量，减轻患者经济负担。但其长期效果如何，仍需进行大规模的前瞻性研究。本研究的局限性：（1）纳入患者的病理分型均为膜性肾病Ⅱ期，研究结论是否可推广至其他病理分期尚不可知；（2）未能明确CsA联合五酯胶囊治疗，对肾功能异常IMN患者CsA血药浓度、临床疗效和不良反应的影响。陈揭剑,梅长林.五酯胶囊对特发性膜性肾病患者环孢素A全血浓度的影响研究中国全科医学2015.18（7）：842-845影响环孢素血药浓度的中药盐酸黄连素可明显升高CsA血浓度，从而可使移植受者服用CsA的剂量显著减少，有望成为一种节省CsA费用的方法。黄连素与CsA合用不仅有助于提高移植（人/移植物）存活率，减轻CsA不良反应，并将大大减轻病人和社会的经济负担，产生较大的社会效益和经济效益。吴笑春,李罄等.黄连素与环孢素A合用的药物经济学研究华南国防医学杂志2002年第16卷第1期影响环孢素血药浓度的中药大黄制剂小柴胡冲剂感冒清热冲剂复方丹参滴丸感冒灵冲剂（使血环孢素浓度降低）绿豆（使血环孢素浓度降低）微小病变性肾病(MCD)对于难治性MCD，应用CsA常有效，副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激素抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松[0.5mg／(kg·d)]合用，可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者，应定期监测肾功能。长期使用CsA治疗(超过1年以上者)，必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识局灶节段性肾小球硬化(FSGS)CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合5联合用药征。对肾上腺皮质激素依赖者，使用CSA疗效较好，对肾上腺皮质激素抵抗者单用CSA则疗效较差。若与泼尼松合用，则可提高疗效。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎，如果肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗失败，可使用cSA治疗。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识特发性膜性肾病7.3IMN的初始治疗7.3.1我们推荐初始治疗包括口服和静脉皮质激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月。（1B）7.3.2建议首选环磷酰胺，次选苯丁酸氮芥。（2B）7.3.3除非肾功能出现恶化或肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现，初始治疗结束后，如果没有临床缓解，我们推荐至少再持续治疗6个月再考虑是否治疗失败。（1C）7.3.4只有在病人存在肾功能快速恶化（1～2个月观察期内的血肌酐翻倍）且没有大量蛋白尿（15g/d）时才考虑进行重复肾活检。（未分级）7.3.5根据病人的年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）7.3.6我们建议每日（非周期性）服用烷化剂也有效，但是与增加药物毒性的危险相关，尤其是使用剂量6个月时。（2C）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版7.4IMN初始治疗的替代治疗方案：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗7.4.1对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者（如7.2.1推荐），推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月。（1C）7.4.2若CNI治疗6个月未获得完全或部分缓解，建议停止继续使用。（2C）7.4.3若达到持续缓解且无CNI治疗相关的肾毒性出现，建议CNI剂量按每4～8周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月。（2C）7.4.4在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高（＞20%