美国肝病学会实践指南

美国肝病学会实践指南自身免疫性肝炎的诊断和治疗前言本指南由许多数据资料支持，适合自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗。数据资料来自（1）正式评定和分析全世界图书馆出版的关于自身免疫性肝炎的914篇文献（在Mediline上搜索1966－2002年的文献，搜索词为自身免疫性肝炎）；（2）国际自身免疫性肝研究小组更新和出版的推荐指南；（3）2002年9月美国肝病学会（AASLD）专门召开的自身免疫性肝炎专题研讨会的更新的观念；（4）从事自身免疫性肝炎疾病的临床专家和实验室研究者的40年综合经验。与“护理标准”几乎在任何情况下都是固定的条例相反，本指南希望内科医生灵活掌握使用。这些指南意见已经更新，模式与美国肝病学会关于实践指南的更新与使用的原则一致。特殊的推荐意见基于相关的出版信息。为了使推荐意见标准化，美国肝病学会临床实践指导委员会修改了美国感染病学会的质量标准的分类。这些伴随每一条推荐意见的分类标准，用罗马数字I－IV来决定推荐意见的基础证据的质量。分类如下：Ⅰ级证据来自多个设计良好的随机对照试验的结果，有足够大的样本，具有统计学显著性；Ⅱ：受人尊敬的权威的观点，描述性流行病学研究或非随机临床试验、群体试验或病例对照研究或设计良好的荟萃分析；Ⅲ：证据来自临床经验、记述性研究或专家委员会报告；Ⅳ：无相关证据。背景自身免疫性肝炎（AIH）是一种病因不明、肝脏炎症无法根除的肝炎。以肝组织界面性肝炎和淋巴细胞浸润、高g-球蛋白血症和自身抗体为特征。在北欧白种人群中，其年发病率为1.9100,000，但流行率为16.9100,000。占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%，占美国肝移植的5.9%。女性患病多于男性（3.6：1），所有年龄和种族均可发病。一个前瞻性研究显示不予治疗的严重患者，40％在诊断6个月内死亡，存活者中至少40％进展到肝硬化，肝硬化后2年内54％出现食道静脉曲张，20％食道静脉曲张患者死于出血。血清转氨酶水平持续高于正常10倍或高于正常5倍但同时g-球蛋白高于正常2倍以上的患者死亡较早。肝脏组织检查示界面性炎症和多小叶炎症者5年内82％进展到肝硬化，死亡率为45％。实验室或病理组织结果较轻的患者进展慢，但仍有49％的患者15年内进展到肝硬化，10%死于肝功能衰竭。疾病的急性发作很常见（40％），在疾病发作的8周内出现以肝性脑病为特征的爆发性表现也有可能。在1971－1974年之间发表的3篇随机、对照治疗试验已证实强的松单独或联合硫唑嘌呤能改善症状、降低实验室和病理组织的结果，提高存活率。应用肝移植治疗也多年，移植存活率超过80％，移植后复发的患者的病情较轻，易于治疗，但儿童移植后更易复发，且较难治疗。诊断标准诊断需要有特征性的表现，且排除其它表现与AIH相似的肝病。界面性肝炎是AIH的组织标志，汇管区浆细胞浸润是该病的典型改变。但两种组织变化均不是本病所必有的，缺少汇管区浆细胞浸润也不能排除该病的诊断。所有怀疑AIH的患者都必须考虑到遗传性疾病（Wilson病、血清a1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性血素沉着病），感染（甲、乙、丙肝病毒感染）和药物（米诺环素、呋喃妥因或呋喃坦啶、异烟肼、丙基硫氧嘧啶、a-甲基多巴肼）引起的肝损坏。某些上述患者也可能有自身免疫的特点。表现与AIH最易混淆的有Wilson病，药物性肝炎和慢性病毒学肝炎（特别是慢性丙型肝炎）。肝组织活检对诊断该病和评估疾病的严重程度以决定治疗的必要性非常必要。血清转氨酶和g-球蛋白水平不能预示损伤的病理形式或肝硬化的有或无。病理变化，如：发育不良性或破坏性胆管炎，可能提示AIH和原发性硬化性胆管炎、AIH和原发性胆汁性肝硬化或自身免疫性胆管炎等不同综合症，脂肪变性或铁过载的结果可能建议别的诊断：如非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、慢性丙肝、药物中毒或遗传性血素沉着病。自身抗体也必须出现，AIH的常规血清标志有抗核抗体（ANA）、平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）。自身免疫性肝炎（AIH）的诊断标准已被国际小组明确定义和更新（见表1），AIH的确诊与可能诊断之间的差异主要与血清g-球蛋白或IgG浓度、血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度、嗜酒、药物或感染等肝损害因素有关，诊断慢性没有时间要求。胆汁性临床、实验室和组织改变能排除诊断。如果缺少其它常规自身抗体，但出现抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)、抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLALP）、肌动蛋白（抗肌动蛋白）和或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），也支持可能诊断。表1自身免疫性肝炎的诊断标准要求诊断标准明确诊断可能诊断无遗传性肝脏疾病血清a1-抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常血清a1-抗胰蛋白酶表型缺少非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常无活动性病毒感染无现症感染甲、乙、丙型肝炎病毒的标准物无现症感染甲、乙、丙型肝炎病毒的标准物无中毒性或酒精性肝损伤饮酒量25gd，近期未应用肝损害药物饮酒量50gd，近期未应用肝损害药物实验室检查特点血清转氨酶显著升高，血清球蛋白、g-球蛋白或IgG水平≥正常上限的1.5倍血清转氨酶显著升高，任何程度的高g-球蛋白血症自身抗体ANA、SMA或抗LKM-1≥180（成人）或抗LKM-1≥120（儿童），AMA阴性ANA、SMA或抗LKM-1≥140（成人）或其它自身抗体★阳性病理学改变界板性肝炎，无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变界板性肝炎，无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变注：AMA：抗线粒体抗体，★：包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA），抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)。已有一个积分系统（见表2）来评估诊断的强度。通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征（血清g-球蛋白水平正常），避免了孤立的不一致特征（破坏性胆管炎）所带来的误差。典型的AIH在用糖皮质激素治疗期间缓解，停药后经常复发。这些治疗后应答的特征也被包括在积分系统内，治疗前的积分可通过治疗后的应答情况而升高或降低，不影响治疗的矛盾的结果也不更改诊断。糖皮质激素治疗前的确诊积分需要15分，而治疗后的确诊积分需要17分（见表2）。表2AIH诊断积分系统参数特征计分性别女性+2ALK：AST（或ALT0的比值31.5-2+2血清g-球蛋白(或IgG)正常值上限的比值2.01.5-2.01.0-1.51.0+3+2+10ANA、SMA或LKM-1抗体滴度180180140140+3+2+10AMA阳性-4活动性病毒感染标志物阳性阴性-3+3应用肝损害药物是否-4+1饮酒25gd60gd+2-2伴随其它免疫疾病任何免疫性非肝脏疾病+2其它自身抗体阳性抗SLALP、actin、LC-1pANCA★+2肝脏组织学检查界板性肝炎淋巴浆细胞浸润玫瑰花结样改变无上述表现胆管改变☆非特征性改变◆+3+1+1-5-3-3HLADR3或DR4+1对治疗的反应完全缓解缓解后复发+2+3治疗前积分明确诊断AIH可能诊断AIH1510-15治疗后积分明确诊断AIH可能诊断AIH1712-17注★与肝脏疾病有关的非常规或一般不应用的抗体包括：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗肌动蛋白抗体、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA），抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGPR)和抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）。☆包括破坏性胆管炎、非破坏性胆管炎或胆管发育不良。◆包括脂肪变性、血色沉着病的铁过载、酒精性肝炎、病毒特征（毛玻璃样肝细胞）或含有（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）。积分系统已被用来诊断和鉴别AIH与其他慢性肝病。积分系统诊断AIH的灵敏度为97％－100％，慢性丙肝患者排除AIH的特异性为66%-92%.大多数情况下，由于AIH临床、实验室和病理组织的特征较好确定，诊断不需要积分系统。积分系统最主要的价值就是AIH临床表现多样和非特异时能客观评估，它的主要不足是应用自身免疫的特征排除胆汁综合症，在这些疾病中，积分系统排除AIH的能力为45%-65%。这个不足已证明修改积分系统是正确的，以进一步减少胆汁性的发现。通过回顾性分析预期获得的患者资料数据来评估更改的评分系统，结果提示能较好地排除胆汁性疾病。儿童的诊断标准不同于成人，儿童的自身抗体滴度较低，任何滴度的自身抗体，联合其它必需条件（见表1），即可足够明确诊断AIH。自身抗体既不是病因，也不是疾病所特有的。在AIH的病程中，它们的出现可不同。成人或儿童单独一种低滴度的自身抗体也不能排除AIH的诊断，缺少其它支持证据时，高滴度的自身抗体也不能诊断AIH。血清阴性的患者在病初可能被定为原因不明的慢性肝炎，直到病程后期常见的标志物出现或不常用的自身抗体被检测到。自身抗体的滴度反映了免疫应答的强度，只有补充其它支持AIH诊断特征时滴度才有诊断用途。自身抗体既不是病因，它们的水平也不反映治疗的应答。因此，没必要进行监测。一个中心描述了儿童中的一种特殊类型－硬化性胆管炎（有时命名为“自身免疫性硬化性胆管炎”）。这种疾病可能与典型的AIH非常类似，需要进行胆管造影术来鉴别此病。报告的病例数少、关于自然进程缺乏统一认识和缺少治疗结果也不必要在初始评估时期定期进行胆管造影术。自身抗体谱所有临床、实验室和或组织特征提示诊断AIH的患者，均应检测ANA、SMA和抗LKM-1，这些抗体组成了AIH的常规自身抗体谱。AHA是AIH的传统标志，在AIH患者中可单独出现（13％）或SMA（54％）一起出现（67％）。核的活动性能利用间接免疫荧光法测定Hep-2细胞或使用吸附了重组细胞或高度纯化的抗原的微孔板进行酶联免疫测定。AIH的ANA核靶抗原尚未完全确定，ANA对许多重组的核抗原无反应，因此，在一些医学中心，更喜欢利用间接免疫荧光法评估ANA直到酶联免疫的表现参数全部被否定。AIH中的ANA与多种重组核抗原反应，包括着丝点、核蛋白和核蛋白聚合体。所有这些没有一个与特异的间接免疫荧光模式或预示病情有关。而且，间接免疫荧光模式也没有临床意义。ANA还可见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、非酒精性肝炎和酒精性肝病，在同一个患者其表达可以变化。SMA针对肌动蛋白和非肌动蛋白成分，包括管状蛋白、波形纤维蛋白、结蛋白和骨骼蛋白，SMA也是AIH的标准标志。87％的AIH患者可出现SMA，可单独出现（33％）或与ANA（54%）一起出现。已描述了利用培养的纤维母细胞和长春新碱治疗出现的三种自身抗体，它们针对肌动蛋白、管状蛋白和中间纤维。SMA可出现于多种肝病和非肝脏疾病，其作为诊断标志的用途依靠临床症状。与ANA一样，SMA在每个患者中的表达也不同。典型地，SMA是通过间接免疫荧光在小鼠的胃和肾脏的临床实验室证明的。I型肝肾微粒体抗体（抗-LKM-1）典型出现在缺乏SMA和ANA的患者中。抗-LKM-1血清阳性反应需要间接免疫荧光检测针对小鼠肾脏和肝细胞的近管蛋白。抗-LKM-1与重组蛋白和细胞色素单加氧酶CYP2D6(P450IID6)的一段短序列高度特异反应，能抑制体外CYP2D6活性。这些结果和肝浸润淋巴细胞与CYP2D6特异反应的证据一起，提示这种细胞色素作为AIH的自身抗原。CYP2D6与丙肝表病毒的基因有同源性，偶尔可在丙肝病毒感染者中检测出抗-LKM-1。在美国，慢性丙肝患者缺乏抗-LKM-1，可能与环境因素、宿主易感基因或病毒基因型的种族差异有关。欧洲慢性丙肝患者的抗-LKM-1与重组CYP2D6上的不同表位反应多于AIH中的抗-LKM-1，这些不同的反应性能够鉴别抗体。在美国，抗-LKM-1较罕见，只有4％的AIH患者出现。在欧洲，抗-LKM-1主要报道于儿童患者，但在法国和德国，20％的抗-LKM-1患者是成人。AIH患者抗-LKM-1出现地域差异的原因还不清楚，但可能反映了宿主表达CYP2D6的不同和对靶抗原免疫应答基因的差异，或其他宿主相关、地域特异的因素。虽