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第七节立体效应7.1旋光异构体•强效体/优映体(eutomer):与受体具有高度亲和力或具有高度活性的对映体,亲和力/活性-affeu•弱效体/劣映体(distomer):affdis•对应体效应比(eudismicratio,ER=affeu/affdis)•对应体效应指数(eudismicindex,EI)：两者作用效能之比的对数•药物的手性中心是与受体结合的部位•手性中心所带基团阻挡药物趋近受体•旋光异构体作用相反•旋光异构体作用在不同受体•立体异构体作用在受体的不同亚型•手性中心不是与受体结合的部位•对映体有着不同代谢性质a.药物的手性中心是与受体结合的部位OHHOCCH2NHRHOHOHHOCH2CH2NHRR=H去甲肾上腺素300倍R=H多巴胺R=CH3肾上腺素50倍R=CH3伊巴宁(麻黄宁)R=CH(CH3)2异丙肾上腺素50倍交感神经兴奋:D-(-)L-(＋)即左旋体右旋体HOOHHNHOOHHNHOOHHNOHOH麻黄宁S-(+)-肾上腺素R-(-)-肾上腺素升血压作用:11/312b.手性中心所带基团阻挡药物趋近受体HHH3COCOCH2N+(CH3)3CH3HH3COCOCH2N+(CH3)3HH3CH3COCOCH2N+(CH3)3乙酰胆碱S-(+)-乙酰-β-甲基-胆碱R-(-)-乙酰-β-甲基-胆碱1/240亲和力参数:7.06.84.1NClCHCH2CH2N(CH3)2抗组胺药氯苯那敏:右旋体左旋体C旋光异构体作用相反NHOOHCH3HHCH3NHOOHS-(+)-阿朴啡(拮抗)R-(-)-阿朴啡(激动)多巴胺受体D1/D2NOHCH3CH3HHCH3NOHCH3R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡S-(+)-11-羟基－10－甲基阿朴啡（5-羟色胺5-HT1A受体激动剂）（5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂）CONHCONCOCC3H7C6H5CH31－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸S-(+)-异构体R-(-)-异构体诱发癫痫抑制癫痫NHNNOCO2CH(CH3)2O2NCH3H3CBAYK8644(+)钙拮抗剂(-)激动剂d.旋光异构体作用在不同受体左吗南(强效镇痛，吗啡的4倍)右甲吗南(镇咳,无镇痛作用)NHOHCH3CH3NCOCOFFCONHCH3CH3OHNCO(3R,4S)－构型(3S,4R)－构型扩张血管与降低血压抗惊厥ClNHCH3O氯胺酮(ketamine)中枢性麻醉药物-S-(+)R-(-)无麻醉作用,中枢兴奋作用e.有些立体异构体作用在受体的不同亚型H2NCOHOCCH2NHCCH2CH2C6H5HHOHCH3OHHCH2CH2C6H5CCH2NHH2NCOHOCCH3HHCH3H2NCOHOCCH2NHCHOHCH2CH2OHHCCH2NHCH3CH2NCOHOHCH2CH2C6H5RR-拉贝洛尔(AH19501)RS-拉贝洛尔(AH19503)SS－拉贝洛尔（AH19502)SR-拉贝洛尔(AH19504)C6H5SR－异构体主要拮抗α受体，有短暂的降压作用；RR－异构体拮抗β受体，降压作用的持效较长；RS－异构体的作用介于前述两异构体间；SS－异构体对α受体和β受体的作用都微弱。临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。HOHOCH2CH2NHCHCH2CH2CH3OH多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，用于治疗心力衰竭左旋体对肾上腺素神经α1受体有强大激动作用，对β1与β2受体只有微弱的激动作用；右旋体对β1与β2受体有强大激动作用，对α受体没有激动作用。多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋β1受体的结果f.手性中心不是与受体结合的部位NClHNCHCH3(CH2)3NC2H5C2H5氯喹左旋体和右旋体抗疟活性无大区别甲氟喹(mefloquine)卤泛群(halofantrine)、思哌罗林(enpiroline)NSNNHONH抗组胺药异丙嗪局麻药丙胺卡因g.对映体有着不同代谢性质CH3OHNNCH3CH(CH2)3NH2-伯氨喹(Primaquine)：左旋体优先代谢，毒性小NHNOHOCOCO+H2OHOOCCH2CH2CHNCOOHCOCO沙利度胺邻苯二甲酰谷氨酸S：致畸R：无害•1953－1961非处方的镇静安眠药•1965年首次发现可以改善麻风的结节状红斑•1998年7月FDA批准用于麻风的结节状红斑治疗•其抗血管增生作用正被用来治疗黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2几何异构体OHC=COHH5C2C2H5C=COHHOC2H5C2H5己烯雌酚NSCH2CH2NH2COOHCH3CHHHOHO-硫霉素四员环氢反式抗菌作用顺式无CH3SOHCCH2COOHCH3FHSOCH3CCH2COOHCH3FZ－舒林酸(抗炎)E－舒林酸(无抗炎活性)NH3CHN曲普立啶抗组胺活性E/Z=2000CSClHN氯丙硫蒽E抗组胺药Z抗精神病药,与多巴胺能部分较好重叠NH3PtNH3ClClClClNH3NH3PtdRONNH2NHNNH3NNH3PtONNH2NHNdR顺铂(cisplatin)的作用原理5αA/B反式(胆甾醇)5βA/B顺式(粪甾醇)NNHNH2ImHHHHNH3+ImHHHNH3+HTrans:H2受体Gauche:H1受体药效基团•药效基团(pharmacophore):化合物产生特定药理活性所需要的原子、基团或片段，以及它们在空间的排列方式。RCNHONOSCOOHRCNHONOSCOOHR'RCNHONSO3HO青霉素类头孢类单环内酰胺类优势结构privilegedstructures：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用配体的分子骨架。MethodsforDrugDiscovery:DevelopmentofPotent,Selective,OrallyEffectiveCholecystokininAntagonistsEvans,B.E.etal.J.Med.Chem.1988,31,2235-2246.药效团与优势结构可作为药物设计的互补：药效团：从具有相同作用机理的不同化合物中找到共同的结构特征优势结构：在不同药理作用的药物之间所具有的共同结构多巴胺受体激动剂HOOHNH2多巴胺培高利特(pergolide)多巴胺神经D1和D2受体HOOHHOON西咪替丁氨基三氮唑化合物组胺H2受体拮抗剂:消化道溃疡构象对位交叉式邻位交叉式重叠式去甲肾上腺素:氨基与芳基成对位交叉式的能量最低多巴胺：以邻位交叉式能量最低结论：它们尽管结构上只相差一个羟基，但作用于不同受体，因为构象不同。HOHONHOHON延伸式折叠式HOOHHNR2HHOOHHHNR2反式(模拟延伸式)顺式(模拟折叠式)反式化合物比顺式化合物作用更强NHOHOHCH3NH(CH3)3COHHNHH(CH3)3COHSClHNNCH3(-)-阿朴吗啡(+)布他拉莫(+)异布他拉莫(+)OctoclothepineX射线衍射试验表明，多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)和拮抗剂布他拉莫(butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内，都有延伸式多巴胺结构存在。这些化合物都是环状结构，具有刚性。OHHONH2NH2HOHOOHHONH2HOHONH2A旋转体(与C1-C2键垂直)B旋转体(与C1-C2键共平面)5,6-二羟基-2-氨基四氢萘（模拟A－旋转体的构象）弱6,7-二羟基-2-氨基四氢萘（模拟B－旋转体）强活性构象