万古霉素合理使用

万古霉素合理使用——文献阅读万古霉素合理使用•正确的病人：•正确的药物：•正确的用法：•正确的时间：•正确的途径：正确的病人•说明书：MRSA及其它细菌所致的感染•对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等多数革兰氏阳性菌包括耐β-内酰胺类抗生素的菌株具有杀菌作用；•对肠球菌属的生长具有抑制作用；•革兰阳性杆菌如白喉杆菌等棒状杆菌；•厌氧革兰阳性杆菌：艰难梭菌，放线菌属，李斯特菌等•对青霉素过敏者正确的病人•金葡菌皮肤黏膜常驻菌：创面、导管•长期使用抗G-菌作用的药物•院内感染金葡菌80%为MRSA•高热、皮疹、低血压、多脏器功能损伤•化脓性感染正确的病人•呼吸系统：肺炎、肺脓肿、脓胸（英国：支扩和社区MRSA肺炎：利奈唑胺）•心血管系统：败血症(导管）、感染性心内膜炎•消化系统：腹膜炎假膜性结肠炎（口服）•中枢神经系统：脑膜炎（英国）•泌尿系感染：复杂尿路感染•妇科、生殖系统：？？？•皮肤软组织：灼伤、手术创伤等浅表性继发感染•骨关节：骨髓炎、关节炎正确的病人•不推荐：•轻中度艰难梭菌肠炎•预防：心内膜炎（除青霉素过敏）；外科（除假体植入）；置管患者•中性粒细胞减少发热96h内的经验治疗•1次血培养为凝固酶阴性的葡萄球菌正确的病人•禁用：1.对万古霉素有既往过敏性休克史的患者。2.对本品及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史患者。3.因糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素所致耳聋及其他耳聋患者（可使耳聋加重）；4.哺乳期妇女5.对于肾功能正常者（70-100ml/min），MIC≥2mg/L，考虑其他药物替代治疗抗菌药物折点•抗菌药物折点：来界定体外试验敏感和耐药的标准，指具体的MIC值；•MIC=4mg/L治疗失败率60%•CLSI2006年将金黄色葡萄球菌敏感折点降至2mg/L•FDA2008年认可正确的用法用量指南推荐其他推荐用法用量15-20mg/kg，每8-12h给药1次。MIC1mg/L(IIA)1-1.5g，q8-12h（70kg）每次2g说明书0.5，q6h1g，q12h*重症感染、病态肥胖——负荷剂量（UCMC2.5g）浓度共识：5g/L0.5g+100ml速度1g1h（共识：10mg/min）1.5-2g:1.5-2h(IIIB)（给药前给予抗组胺药）时间依赖性：持续输注并不能更有效地改善患者预后。(IIA)不推荐万古霉素持续输注（IIA）说明书：每次60min以上万古霉素连续输注治疗革兰氏阳性菌感染与肾毒性的风险显著降低有关（JAntimicrobChemother.2012Jan;67(1):17-24.）*重症感染者（败血症、脑膜炎、感染性心内膜炎），予以25-30mg/kg负荷剂量（1.75-2.1g）（IIIB）肾功能损伤？•并非为达到AUC/MIC400这一重点目标设计。2011-专家共识UCMC•Crcl60ml/min，10-15mg/kg肌酐清除率给药间隔100q8-12h60-99q12h40-59q12-24h15-39q24-48h15或急性肾衰竭给一剂，然后监测血药浓度（初始剂量24-48h后的随机浓度）间歇性血液透析见表CRRT负荷：15-25mg/kg（2g）；维持剂量：10-25mg/kg（2g），q24h•年轻患者、复杂感染、高血液动力学：q8h•50-89岁，q12h•90岁，q24hUCMC•间歇性血液透析：负荷15-25mg/kg（2g）实际体重负荷剂量50-69kg1000-1250mg70-891500-1750mg902000mg•推荐监测透析前谷浓度透析前谷浓度ug/ml透析后剂量ABW80kgABW=80kg101250mg1500mg10-171000mg1250mg18-23750mg1000mg24-28500mg750mg28NONENONETDM•不推荐监测峰浓度减少肾毒性（IA）•非浓度依赖性•万古霉素对金葡菌的活性与其浓度无关，AUC/MIC=400•抽取血液样本：最早第4次给药前（第3次给药后）（IIB）透析给药后6hTDM指南UCMC表观分布容积变动大（IIA）血液动力学不稳定肾功能损伤肌酐清除率15-40ml/min肾功能不稳定（恶化或显著改善）肾功能不稳定目标浓度15-20mg/L的患者目标治疗长期治疗（3-5d）（IIB）经验治疗5d病态肥胖患者肥胖老年人、新生儿65岁合用其他耳肾毒性药物入住ICU或肿瘤患者•血液动力学稳定：每周监测一次；•血液动力学不稳定：增加监测次数，有些需要每天监测，以预防出现药物毒性。IIIBTDM指南说明书有效浓度下限10ug/ml避免耐药（IIIB）10ug/ml（1977年的研究：5-10ug/ml）最低血药浓度持续超过30μg/mL以上，可出现肾、听力损害等副作用。有效浓度上限复杂性感染如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎的临床预后，推荐谷浓度维持在15-20mg/L。（MIC1mg/L）（IIIB)指南推荐范围10-20ug/ml（共识）给药途径•口服不吸收：125mgqid;500mg,qid•静脉滴注•脑室内注射：10mg/d*9d，浓度可达606mg/L•输注顺序：PH3-5稳定•氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥及碱性溶液等要分开输注相互作用•万古霉素为阳离子药物，一般不应与其他经肾小管排泄阳离子的药物合用，如二甲双胍；•万古霉素可使华法令作用增强45%•氨基糖苷类合用肾损伤14%-35%•安全监护——肾损伤•单用：肾毒性发生率5-7%，没有证据支持C可以预防肾毒性（CantuTG,1994）。仅比其他没有肾毒性的抗生素发生率稍高。•连续用药2-3次后，血肌酐升高0.5mg/dl或基线值50%（1mg/dl=88.41umol/L）血肌酐升高44.2umol/L•高危因素：高龄；长疗程，疗程21d是一个危险因素；4g/d；谷浓度30-65mg/L是高危因素；Rybak等发现，合用氨基糖苷类药物比单用万古霉素发生肾毒性的风险高6.7倍。•安全监护——耳毒性•不推荐监测：因为罕见，而且与浓度无关•当合用氨基糖苷类药物时，推荐监测。（IIIB）•与制剂纯度相关。早期的万古霉素被称为“密西西比泥”，因为当时万古霉素的颜色为棕色，纯度为70%。1985年礼来将纯度提高到92-95%，相应的严重ADR随之下降。万古霉素合理使用为正确的病人，通过正确的途径，使用正确用法用量的万古霉素，保证安全有效。参考文献1.万古霉素临床应用专家共识.中国新药与临床杂志.2011,30（8）2.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists（2009）3.vancomycintherapeuticguidelines:asummaryofconsensusrecommendationsfromtheinfectiousdiseasessocietyofamerica,theamericansocietyofhealth-systempharmacists,andthesocietyofinfectiousdiseasespharmacists.clinicalinfectiousdiseases2009；49:325-74.万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读.药品评价.2011,8(8)5.clinicalpracticeguidelinesbytheinfectiousdiseasessocietyofamericaforthetreatmentofmethicillin-resistantstaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren:executivesummary(2011)6.中华医学会感染与抗微生物治疗策略高峰论坛：MRSA感染的治疗策略专家共识.2011,11（6）7.英国MRSA感染预防和治疗指南.中国感染与化疗杂志.2008,8（1）8.万古霉素说明书9.UCMC指南Formula•actualbodyweitht,ABW•IBW理想体重（idealbodyweight）(kg)Males:IBW=50kg+2.3kgforeachinchover5feet.Females:IBW=45.5kg+2.3kgforeachinchover5feet.•ABW调整体重adjustedbodyweight(kg)Iftheactualbodyweightisgreaterthan30%ofthecalculatedIBW,calculatetheadjustedbodyweight(ABW):ABW=IBW+0.4(actualweight-IBW)•TheIBWandABW用于肥胖病人的药物剂量计算