45霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤治疗进展东兴区人民医院肿瘤科杨小林病例举例患者周蓉，女，34岁，住院号2032278•入院前1年余（即2010年），无明显原因出现发热伴颈部包块，盗汗，在当地医院行抗炎、对症治疗后好转，后反复出现发热伴颈部包块，最高时体温达39℃.发病约3月后到四川省人民医院行左颈部包块针吸检查示：慢性淋巴结炎。颈部彩超示：双颈多个异常淋巴结肿大，左侧最大约4.2×2.1cm，右侧最大约1.4×1.5cm。后行左颈部包块活检示：左颈部淋巴结结构破坏在炎性细胞背景中可见单核、双核R-S细胞侵润。免疫表型：R-S细胞CD15（+）、CD30（+）、背景B淋巴细胞CD20（+）、T淋巴细胞CD3（+）、MPO粒细胞（+）、CD68组织细胞（+）、ALK（-）、CD10（-）、BCL（-）、Mum（-）、CD21（-）、HMB-45（-）、CK（-），Ki-67阳性率约40%。原位杂交（Fish）：EBER（+），符合霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。•患者于2011.5.4到省肿瘤医院淋巴瘤科就医，骨髓检查未见异常。增强CT示：双颈、纵膈内多发肿大淋巴结，双肺散在斑片影，肝左外叶小囊肿可能；脾脏内异常密度影，腹膜后及右髂血管旁见多个软组织结节，考虑肿瘤所致可能性大，盆腔内少量积液。诊断明确为：霍奇金淋巴瘤（混合细胞型），侵及双侧颈部、纵膈内、腹膜后、右侧髂血管旁及脾脏，ⅢB期。•于2011年5月9日、6月8日、7月6日、8月3日行ABVD方案化疗共4个周期（VDS4mg、BLM15mg、EPI50mg、DTIC0.5，d1、15，q28d×1周期）。同时于对症支持等治疗，治疗期间出现骨髓抑制，予G-CSF升白后好转。2011年8月29日第五次入我科治疗，复查CT后疗效评价“PR”。排除化疗禁忌后，于8月31日、9月29日、再次行ABVD方案化疗2个周期。治疗结束后用PET-CT评价疗效示“CR”。并于2011年10月27日、11月22日行第7、8周期ABVD化疗后出院。淋巴结区域定义•AnnArbor分期将淋巴结区域定义为：•1.韦氏环；11.盆腔淋巴结；•2.耳前、耳后、12.腹股沟和股三角淋巴结；•颈部和锁骨上淋巴结；13.腘窝淋巴结；•3.锁骨下淋巴结；•4.纵膈淋巴结；•5.肺门淋巴结；•6.腋窝和胸部淋巴结；•7.滑车上淋巴结；•8.腹主动脉旁淋巴结；•9.脾；•10.肠系膜淋巴结；背景•霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)是来源于淋巴组织的恶性肿瘤，它可发生于淋巴结内或淋巴结外，但多数原发于淋巴结内，预后较好。•欧美霍奇金淋巴瘤发病率占淋巴瘤的30%，约3/10万；我国霍奇金淋巴瘤的发病率稍低占10%，约（1.4~6.5）/10万。（占全部恶性肿瘤的0.2%）。•男性与女性的比例为1.4:1。10岁前罕见，两次年龄高峰的分布分别为15～34岁和60岁以后。2008HL的WHO分类•一·结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）约占HL的5-6%，为成熟B细胞肿瘤。免疫表型：CD20（+）、CD30（-）、CD15（-）。此型HL的2-6.5%可转化为NHL。•二·经典型（cHL）结节硬化型（cHL-NS）为最常见的HL亚型，占全部HL的50-70%。预后相对较好。淋巴细胞消减型（cHL-LD）少见，占HL的5%，预后较差。此类型可能与HIV感染有关。预后差。富于淋巴细胞型（cHL-LR）此型HL无后期复发特点。混合细胞型（cHL-MC）是第二常见的HL亚型，占HL得25-35%。预后一般。病因及发病机制•HL可见特征性RS细胞，cHL中RS98%起源于B淋巴细胞，细胞数量的增减反应了肿瘤侵袭力的消长。HL的发病可能与下列因素相关•1.转录因子网络下调和B细胞表型丢失：•HRS细胞极少或不表达细胞典型表型，并获得不良的IVG基因突变。一些调节B细胞特异基因的关键转录因子在HRS细胞中不表达显著下降。LP细胞丢失了B细胞的部分表型，但不然HRS细胞明显。•2.NF-kB活性增强：•HRS和LP细胞可能是不同基因损伤导致NF-kB活性增加。•3.EB病毒感染：•40%HL的HRS细胞有EB病毒的感染，而EB病毒+病例所有的HRS细胞均•带该病毒。•4.局部微环境：•微环境中CD4+Th细胞比例增高有助于HRS的存活和生长。病理病理特点•主要表现为淋巴结正常结构全部或部分破坏；病变由肿瘤和非肿瘤性炎症背景细胞组成；可见特征性的RS细胞。临床表现一·无痛性、进行性淋巴结肿大HL的典型表现，最常见于颈部、腋下、纵膈，也可见于腹股沟、腹膜后和盆腔淋巴结。肿瘤多沿相邻淋巴结区发展，较少发生跳跃式发展。仅9%发生结外侵犯。二·全身表现可有发热、盗汗、体重下降等B组症状，也可由皮肤瘙痒、贫血、乏力等其他症状。其中发热较为常见，骨髓和中枢神经系统受累较少，贫血常见于晚期患者。有B组症状和贫血都是不良预后因素。临床表现各亚型的临床特点一·结节性占HL的5%，男性为主，发病年龄为30-50岁。无痛性淋巴结肿大为主要临床表现，一般侵犯外周淋巴结，较少侵犯纵膈、脾和骨髓，一般无大块病变，就诊时多为早期，很少出现全身症状。80%-90%的病例经过治疗可达完全缓解，并能存活10年以上，3%-5%的病例可能转化为大B细胞淋巴瘤。二·经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）占HL的95%，常有年轻和老年两个发病高峰。无痛性淋巴结肿大为主要临床表现，75%颈部首发，纵膈常受累，20%累及脾脏，骨髓少于5%，其他结外侵犯少见，纵膈受累多见于结节硬化型，腹主动脉旁淋巴结核脾脏受累多见于混合细胞型。预后：NLPHL或cHL-LR较好，cHL-LD最差，cHL-NS和cHL-MC居中相关检查血液学检查•可有中性粒细胞增多及不同程度的嗜酸粒细胞增多，疾病早期•可发生淋巴细胞减少,到晚期更为显著。•血沉增快，粒细胞碱性磷酸酶活性增高，血清结合珠蛋白、血•清铜以及其他急性期反应物的增加往往反映疾病活跃•贫血常为低色素和小细胞性的，通常发生于疾病晚期，本病晚期的贫血与铁的再利用的缺陷有关。可能出现脾功能亢进，主要见于脾脏明显肿大的病人。•血清碱性磷酸酶增高通常表明骨髓或肝脏受累，或二者同时受•累。少数患者可并发Coombs试验阳性或阴性溶血性贫血。相关检查影像学检查（治疗前、治疗中、疗程结束后）•1.常规检查B超：浅表淋巴结及肝脾X线：胸片、胃肠道造影增强CT：深部淋巴结•2.PET和PET/CT：鉴别良、恶性，特异性高，但有假阳性•建议化疗后3-4周，或放疗后8-12周再行PET检查，以降低假阳性。•化疗后CT检查CR，PET阳性，应考虑放疗；若PET阴性，即使有部分肿物残留，可能是纤维组织，无存活的肿瘤细胞，可密切随访。相关检查骨髓检查•本病晚期，骨髓穿刺可能发现典型RS细胞或单个核的类似•细胞。•针吸涂片检出率较低，为7%-30%，活检检出率可提高10%-30%，双侧或多点检查可使阳性率进一步提高5%-10%。病理组织学检查•系诊断本病的主要依据。应选取较大的淋巴结完整取出，•避免挤压，迅速置固定液中送检，尽量避免选取腹股沟淋巴•结，因常有慢性炎症改变，混淆诊断。霍奇金病的组织学诊•断，必须发现R-S细胞。其典型形态为巨大双核或多核细胞，•直径25～30um，核仁巨大而明显。临床分期标准。I期侵犯单个淋巴结区域(I)或个结外器官或部位(IE)•II期侵及横隔一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位，并注明受侵淋巴结区数目，如写为Ⅱ。••III期侵犯膈肌两侧的淋巴结区域(III)，可伴有单个结外器官或部位的侵犯(IIIE)，或脾侵犯(IIIS)，或两者均受侵犯(IIISE)；脾门、腹腔或门脉旁淋巴结受累(III1)或腹主动脉旁、髂动脉或肠系膜动脉旁淋巴结受累(III2)。•IV期广泛侵犯1个或多个结外器官或组织，伴有或不伴有淋巴结的侵犯。肝或骨髓受累为IV期。•根据患者有无临床症状，又可进一步分组：•A无全身症状。•B有全身症状：不明原因的发热(＞38℃)、盗汗、6个月内体重下降＞10％。•E由一个淋巴结部位局部扩散引起的单一结外部位受累。•X块型：在T6-T7水平纵隔宽度大于胸腔直径的三分之一，或肿块最大直径＞10cm。NCCN预后不良因素•大肿块：纵胸比1/3或肿块10cm；•血沉50mm每小时；•3个淋巴区域受侵；•B症状；•注：1.血沉快是指ESR≥50mm/h，伴有B组症状者ESR大于等于30mm/h•2.巨大肿块：胸片显示纵膈肿块最大横径与最大胸腔横径之比1/3，或肿瘤最大径与胸5-6椎体水平的胸腔横径之比35%,或CT片显示任何肿块最大径大于10cm国际预后评分（IPS）•目前采用IPS来判断进展期患者的预后：•1·白蛋白小于40g/L；•2·血红蛋白小于105g/L；•3·男性；•4·年龄≥45；•5·Ⅳ期病变；•6·WBC增多大于或等于15*106/L；•7·淋巴细胞减少小于0·6*106/L或总数小于8%。•每项为1分，0、1、2、3、4及大于等于5分组的无进展生存分别为84、77、67、60、51、42%。鉴别诊断1.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）形态学有相似处，均可表达CD30。ALCL瘤细胞更加丰富，单个核细胞为主，偶见多核细胞，有hallmark细胞。可借助CD15、CD43、EMA鉴别。2.弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）NLPHL应与之鉴别，均可出现CD20阳性的肿瘤细胞，CD30、CD15均可阴性。DLBCL以单个核瘤细胞为主，无“爆米花样”肿瘤细胞，背景T淋巴细胞散在分布，不成结节状。少数NLPHL可转为DLBCL。鉴别诊断•值得注意的是R-S细胞并非霍奇金病所特有，在其他一些疾病情况下，例如传染性单核细胞增多症、EB病毒感染、使用苯妥因钠后等，亦可能出现R-S细胞。故尚须结合全面组织学改变作出诊断。•霍奇金病应与由传染性单核细胞增多症，弓形虫病，巨细胞病毒，非霍奇金淋巴瘤或白血病引起的淋巴结病鉴别。•其临床症状也可能与肺癌、类肉瘤、结核以及以脾肿大为•突出表现的各种疾病相混淆。治疗NCCN关于HL的治疗方案•IA，IIA期，可单用ABVD*2疗MOPP，放疗为主无大肿块者程或联合放疗StanfordVDT30Gy•I~II期有大ABVD*4疗程MOPPIF-RT36Gy•肿块者BEACOPPIIB无大肿块ABVD*4~6疗程或MOPPIF-RT36Gy者StanfordV*12周BEACOPP•有大肿块的ABVD*6疗程或MOPP或对脾脏受累和原•IIB期和StanfordV*8周MOPP/ABVD方案发灶5cm,30~40Gy•III~IV期交替应用•StanfordV，•esc-BEACOPP•残存病灶或复解救方案可选用StanfordV方案、BEACOPP或esc-•发者BEACOPP•可选择大剂量的化疗联合自体干细胞移植常用化疗方案•ABVD方案阿霉素（ADM）25mg/m2，d1、15；•博来霉素（BLM）10mg/m2，d1、15；•长春新碱（VCR）1.4mg/m2（总量小于2mg）d1·15；•达卡巴嗪（DTIC）375mg/m2，d1、15•MOPP方案氮芥，6mg/m2，iv，d1、8；长春新碱，1.4mg/m2iv，d1、8；甲基苄肼，100mg/m2，p.o，d1～14；强的松,40mg/m2，d1～14（该方案对有明显的生存毒性，故现少用）•BEACOPP方案•博来霉素，10mg/m2，iv，d8；VP-16，100-200mg，ivd1～3；阿霉素，30mg/m2，iv，d1；环磷酰胺，650-1200mg，iv，d1；长春新碱，1.4mg/m2，iv，d8；甲基苄肼，100mg/m2，p.o，d1～14；强的松，40mg/m2，p.o，d1～14最大累积量的问题•注意恩环类药物的心脏毒性及最大累积量：•多柔比星（ADM）≤500-550mg/㎡•吡柔比星（THP）≤900mg/㎡•表柔比星（EPI）≤900mg/㎡•而右丙亚芬可预防或减少恩环类的心脏毒性！！•（顺便提下：博来