第37章 肾上腺皮质激素类药物

第37章肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormonesJohnF.Kennedy发展历史1855年，ThomasAddison报道Addison病1936年，自肾上腺皮质中提取出多种固醇结晶1948年，从薯蓣皂苷人工合成可的松并用于临床1950年，发现可的松本身无生物活性，其产物氢化可的松具有治疗活性；促肾上腺皮质激素ACTH也作为药物开始临床研究近年有关皮质激素快速作用及膜受体的新认识第一部分糖皮质激素类药物(Glucocorticoids)(重点讲授)第二部分盐皮质激素和皮质激素抑制药(自学)肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素类药物生理来源球状带15%:盐皮质激素，如醛固酮束状带78%:糖皮质激素，如可的松、氢化可的松网状带7%:性激素，如Androgens髓质:释放肾上腺素生理来源图1肾上腺皮质激素分泌的调节促皮质激素泼尼松泼尼松龙FCH3甲泼尼松龙OH曲安西龙地塞米松CH3表1糖皮质激素类药物的比较(P407)保Na+能力抗炎能力受体亲和力半衰期（min）半效期（h）等效剂量（mg）氢化可的松10101.0908-1220可的松0.80.80.01908-1225氟氢可的松250.0010.03.0-8-12-泼尼松0.84.00.0520012-365泼尼松龙0.84.02.220012-365甲基泼尼松0.55.01220012-364曲安西龙05.02-320012-364地塞米松025.01030036-720.75倍他米松030.05.430036-720.60糖皮质激素类药物分类短效可的松氢化可的松中效泼尼松泼尼松龙长效地塞米松倍他米松(cortisone)(hydrocortisone)(prednisone)(prednisolone)(dexamethasone)(betamethasone)糖皮质激素类药物(Glucocorticoids,GC)[生理作用][药理作用]生理剂量，主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。临床用于替代疗法。超生理剂量(大剂量)，除具有生理作用外，还有广泛作用：抗炎、免疫抑制和抗休克等重要作用，广泛用于临床各种疾病。但超生理剂量对机体造成许多不良反应，这主要是由于对机体物质代谢的影响造成的。糖代谢：增加肝、肌糖原和升高血糖蛋白质代谢：促进分解,抑制合成脂肪代谢：促进脂肪分解，重新向心分布水和电解质代谢：保钠排钾对抗应激环境和恶性刺激的适应作用生理作用(对物质代谢的影响)允许作用：GC对有些组织细胞无直接效应，但可以给其他H发挥作用创造条件。药理作用抗炎作用免疫抑制与抗过敏作用抗休克作用对血液和造血系统的影响对中枢神经系统的影响其他作用退热作用对骨骼的影响对胃肠道的影响【临床应用】替代治疗严重急性感染自身免疫性疾病和过敏性疾病休克血液病其他系统疾病肾脏疾病心血管系统疾病局部炎症糖皮质激素类药物(GC)皮肤炎症与过敏严重慢性炎症与后遗症呼吸系统疾病眼部炎症医源性肾上腺皮质功能亢进症(物质代谢和水盐代谢紊乱)诱发或加重感染消化系统并发症缺血性无感染坏死心血管系统并发症骨质疏松及椎骨骨折白内障和青光眼长期大量应用引起的不良反应不良反应停药后引起的不良反应药源性肾上腺皮质功能不全反跳现象神经精神异常影响胎儿发育禁忌症肾上腺皮质功能亢进症抗菌药不能控制的感染病毒感染活动性消化性溃疡、角膜溃疡新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期糖尿病、高血压有严重的精神病和癫痫病史者孕妇当适应症与禁忌症并存时，怎么办？2011年卫生部《糖皮质激素药物临床应用指导原则》用法及疗程临床GCS有多少种用法？各自适应症是什么？什么叫“隔日疗法”？其理论依据是什么？用法大剂量突击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法隔日疗法小结1.GC作用强大，应用广泛，学习重点如下：药理作用临床应用不良反应2.根据病人、病情、药效分别采用四种不同疗法。复习思考题1.论述glucocorticois的不良反应及其防治措施2.论述glucocorticoids的药理作用及临床应用3.简述glucocorticoids的抗炎作用机制抗炎作用（最主要、最重要）抗炎作用强大特点对各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症均有对抗作用对炎症的早期、后期均有抑制作用作用机制(视频)通过作用于胞浆内GC受体影响基因转录，抑制炎症介质及细胞因子的生成而产生抗炎作用。糖皮质激素类药物(GC)炎症过程与GC抗炎作用环节病因：物理、化学、生物、免疫细胞因子炎症介质病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬症状：红、肿、热、痛（急性炎症早期）细胞因子炎症介质病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成炎症后遗症（炎症后期）GCGC(—)(—)炎症介质：细胞活化、血管扩张、渗出急性炎症白三烯(LT)、前列腺素(PG)、缓激肽、血小板活化因子(PAF)、NO细胞因子：决定炎症性质与持续时间慢性炎症白介素(IL-1,3,4,5,6,8)、肿瘤坏死因子(TNF-)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、炎症早期：可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状。炎症后期：可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。抗炎作用利炎症早期，减轻炎症的红、肿、热、痛症状炎症晚期，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症弊伤口愈合迟缓抵抗力下降，易诱发或加重感染Fig.Theglucocorticoidreceptor(热休克蛋白90)FigThemolecularmechanismsoftheactionofglucocorticoid糖皮质激素响应元件或负性糖皮质激素响应元件GC抗炎作用基本机制GC与靶细胞胞浆内GC受体(GR)结合GC-GR被活化从而进入细胞核内GC-GR与细胞核内DNA上GC反应成分(GRE)或负性GC反应成分(nGRE)结合GC-GR与nGRE结合→抑制细胞因子转录→细胞因子合成减少→抗炎GCS-GR与GRE结合→脂皮素合成增加→抑制磷脂酶A2→炎症介质合成减少→抗炎基因转录增加或减少，影响介质蛋白质合成GC抗炎作用基本机制总结GC与靶细胞GCS受体结合，GCS-GR复合物被活化而进入内与DNA上结合,通过增加或减少(对细胞因子,炎症介质的影响)而抑制,炎症介质主要参与,细胞因子在炎症发生发展及炎症起作用。故糖皮质激素对和炎症都有作用。抗免疫作用小剂量抑制细胞免疫抑制免疫反应的全过程特点大剂量抑制体液免疫免疫过程：感应期---巨噬细胞处理抗原增殖分化期---免疫细胞分化繁殖效应期---炎症反应抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理(感应期)细胞免疫和体液免疫均受抑制(效应期)抑制T细胞的增殖，抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体生成减少(增殖分化期)休克发生时的血流动力学过程毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血流动力学紊乱休克缩血管活性物质心肌抑制因子MDF溶酶体①①②③④⑤提高机体对细菌内毒素耐受力影响血液与造血系统三多三少红细胞多中性粒细胞多血小板多嗜酸性粒细胞少单核细胞少淋巴细胞少替代治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后严重急性感染细菌感染：应用抗菌药物前提下病毒性感染一般不用非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等病情严重时除外自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病风湿性、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮过敏性疾病器官移植排斥反应血清病、接触性皮炎、过敏性鼻炎休克感染中毒性休克（+抗菌药物，？）过敏性休克（首选肾上腺素，？）心源性休克（结合病因）低血容量性休克（补液与输血等）图糖皮质激素分泌的昼夜规律最高：早晨8～10时最低：午夜12时252015105048484血浆氢化可的松（ug/100ml）骨质疏松抑制成骨细胞活性和骨形成作用抑制骨基质蛋白质合成，促进分解增加Ca2+、P的排出，抑制肠内Ca吸收促进成脂分化和骨髓脂肪形成往往是停用激素的指征！影响血液与造血系统三多三少红细胞多中性粒细胞多血小板多嗜酸性粒细胞少单核细胞少淋巴细胞少再生障碍性贫血血小板减少症粒细胞缺乏症急性淋巴细胞性白血病