应激与疾病

应激与疾病病理教研室陈振发应激与疾病●应激的概念及意义●应激反应的发生机制●应激时机体的功能代谢变化●应激与疾病应激的概念及意义●应激的概念●应激原的类型●应激的分期●应激的意义应激的概念（stress）●机体各种强烈或有害刺激非特异性全身反应▲特异性变化外的全身性非特异性反应▲共同特点是神经内分泌反应细胞体液反应应激原的类型●应激原--能引起机体应激反应的刺激因素外环境因素--感染、缺氧、中毒、创伤、电击等◎来源内环境因素--饥饿、疼痛、性压抑、心律失常心理社会因素--工作压力、居住拥挤、突发事件等◎作用性质非损伤性因素--剧烈运动、疼痛、情绪等损伤性因素--创伤、感染、中毒等（主要区别是有无伴组织损伤）◎作用对象躯体的心理的应激的分期●全身适应综合征——应激原持续作用于机体引起的动态、连续的过程◎警觉期机体保护机制的快速动员期，持续时间短交感-肾上腺髓质兴奋伴肾上腺皮质激素增多血压升，心跳、呼吸快，心、脑、骨骼肌血流量增加有利于战斗或逃避的最佳动员状态◎抵抗期警觉期后机体进入适应或抵抗阶段交感-肾上腺髓质反应减弱而肾上腺皮质分泌增多代谢率增高，炎症与免疫反应减弱消耗防御储备能力以致对其他应激原抵抗力降低◎衰竭期强烈有害刺激持续作用严重的内环境失衡休克、器官功能障碍、应激相关疾病甚至死亡机体耗竭抵抗能力应激的意义●防御意义----适度的应激对机体有利加强机体的准备状态提高机体对内外环境的适应能力维持机体的自稳态称为良性应激●不良影响----过强或持续过久的应激对机体不利造成机体损伤、疾病甚至死亡称为劣性应激不同个体对同样应激原存在不同的敏感性及耐受性对强度相同的应激原引起程度不同的应激应激的发生机制●应激的神经内分泌反应◎蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋◎下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋●应激的细胞体液反应◎急性期反应蛋白◎热休克蛋白应激的神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋组成●中枢整合部位脑干蓝斑（LC）相关的去甲肾上腺素能神经元（NE）●外周参与效应部位交感神经-肾上腺髓质系统共同组成蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LCSA）应激的神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋效应●蓝斑的中枢整合调节效应◎引起相关的情绪反应LC-NE的上行纤维投射到大脑边缘系统（杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区等部位）引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应◎调控交感-肾上腺髓质的应激LC-NE的下行纤维投射到脊髓侧角调节交感-肾上腺髓质反应◎启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激LC-NE与下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元直接联系启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激反应●交感-肾上腺髓质的外周释放效应交感神经兴奋主要释放去甲肾上腺素肾上腺髓质兴奋主要释放肾上腺素（血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度可迅速升高）应激的神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋意义●防御意义----紧急动员而处于唤起状态交感-肾上腺髓质兴奋、儿茶酚胺释放◎提高中枢神经兴奋性及机体警觉性◎心跳加快、心输出量增加，改善组织器官血液供应◎皮肤、内脏血管收缩及冠状血管扩张而保证心、脑血供◎支气管扩张及改善肺通气状态而充分供氧◎胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增多促进糖原与脂肪分解，以供能◎抑制胰岛素分泌，促进促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、生长激素和甲状腺素分泌，加强各激素间的协同作用●不良影响过强的交感-肾上腺髓质系统兴奋◎血压升高、心肌耗氧量增加、能量消耗过多◎脂质过氧化增强、器官组织自由基损伤◎皮肤与腹腔脏器缺血、胃肠道粘膜糜烂、出血、溃疡◎严重时引起致死性心律失常应激的神经内分泌反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋组成●中枢位点下丘脑的室旁核（PVN）腺垂体●外周参与效应部位肾上腺皮质共同组成下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)应激的神经内分泌反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋效应●下丘脑-垂体的中枢调控效应◎PVN下行纤维通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质反应▲PVN的促肾上腺皮质激素释放激素神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）▲CRH通过垂体门脉系统到达腺垂体刺激垂体合成、释放促肾上腺皮质激素（ACTH）◎PVN上行纤维投射到大脑边缘系统调控情绪行为反应▲适量的CRH增多使机体兴奋或有欣快感，促进适应反应▲大量的CRH使机体出现焦虑、抑郁、食欲与性欲减退，造成适应障碍●肾上腺皮质的外周效应◎ACTH作用于肾上腺皮质合成并释放糖皮质激素（GC）CRH是应激的核心神经内分泌因素之一是HPA激活的关键环节CRH和ACTH是HPA兴奋释放的中枢介质GC分泌增加是应激最重要的外周反应应激的神经内分泌反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋意义●防御意义—应激时糖皮质激素增加有利机体抵抗有害刺激◎通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高保证能量供应和肝糖原储备◎通过糖皮质激素调节儿茶酚胺和胰高血糖素（容许作用）保证脂肪动员及改善心血管功能◎通过抑制炎症介质白三烯、前列腺素等合成与释放发挥抗炎抗过敏作用◎通过稳定溶酶体膜防止溶酶体外漏及减轻组织损伤●不良影响—慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利◎蛋白质大量分解导致负氮平衡◎抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低◎抑制生长激素作用导致生长发育迟缓◎抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调◎抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻◎引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗◎引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向应激的神经内分泌反应其他激素●胰高血糖素增加和胰岛素减少——交感神经兴奋所致◎通过-受体刺激胰岛A细胞分泌胰高血糖素增加促进糖原异生和肝糖原分解引起应激性高血糖◎通过-受体抑制胰岛素分泌二者综合作用胰高血糖素和血糖增高刺激胰岛素分泌胰岛素减少●-内啡肽增多——应激原刺激腺垂体合成增多◎抑制ACTH和糖皮质激素分泌——避免垂体-肾上腺轴过度兴奋◎抑制交感-肾上腺髓质系统活性——避免心率过快、血管收缩过强◎使应激时痛域增高——减少机体不良反应（称为应激镇痛）●醛固酮和抗利尿激素增多◎交感兴奋激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统使醛固酮水平增高促进钠水重吸收维持◎应激原使抗利尿激素分泌增加促进水重吸收血容量●生长激素异常◎急性应激和生理应激时生长激素增加◎慢性应激和心理应激时生长激素受抑——使生长发育迟缓应激的细胞体液反应急性期反应蛋白●概念◎应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因血浆中某些蛋白质浓度迅速升高的反应称为急性期反应（APR）◎血浆中的这些蛋白质称为急性期反应蛋白（APP）其中最早发现的APP为C反应蛋白（CRP）●种类和功能◎APP属于分泌型蛋白质◎APP主要由肝细胞合成（少数由单核巨噬细胞、成纤维细胞合成）◎APP的种类很多，功能广泛●意义◎防御意义：APP是应激时机体对外界刺激的保护性系统▲急性时相的特征之一是APP浓度迅速增高▲迟缓相的重要特征是免疫球蛋白大量生成◎不利影响：APR和APP可产生不良作用如代谢紊乱、贫血、生长迟缓等应激的细胞体液反应APP种类和功能●抑制蛋白酶◎种类——1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等◎功能——抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤●凝血与抗凝血蛋白◎种类——凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等◎功能——促进凝血与纤溶的作用其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散●运输蛋白◎种类——血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等◎功能——运输作用血红素结合蛋白与血红素结合避免过多的游离铜蓝蛋白可与铜结合血红素和铜的危害●C反应蛋白（CRP）◎促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板释放炎症介质利于清除异物和坏死组织及提高机体抗感染能力●其他◎种类——补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等◎功能——补体成分如C1s、C2、C3、C4、C5等增多提高抗感染能力纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的吞噬功能血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复应激的细胞体液反应热休克蛋白(HSP)概念●在热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加一组蛋白质（称为热休克蛋白，HSP）◎最早从经受热应激（从250C移到300C，30分钟）果蝇唾液腺染色体中发现▲提示在热应激时该区带出现基因转录加强▲可能有某些蛋白质合成增加（称为热休克反应和HSP）◎现发现HSP存在于从细菌到人类的整个生物界除热应激外的其他应激原如寒冷、饥饿、创伤、感染等也能引起HSP的生成增加（HSP又称为应激蛋白）应激的细胞体液反应热休克蛋白(HSP)基本组成成分●从原核细胞到真核细胞的各种生物体同类型HSP的序列具有高度同源性提示是一组十分保守的蛋白质●分子量从15KD至110KD按分子量大小分成四个主要家族HSP90、HSP70、HSP60、和小分子HSP●人类以HSP70为主——分成两大类◎正常时存在于细胞内结构蛋白◎由各种应激原诱导生成HSP70应激的细胞体液反应热休克蛋白(HSP)●基本结构◎N端有一个具有ATP酶活性的高度保守的序列◎C端有一个相对可变的基质识别序列●功能——属于非分泌型蛋白质，主要在细胞内起作用◎上述结构特点可与尚未折叠或因有害因素破坏了折叠结构的肽链结合◎依靠N端的ATP酶活性及利用ATP促进这些肽链正确折叠、移位、修复或降解与细胞结构的维持、更新、修复和免疫等有关（被形象地称为“分子伴娘”）▲结构性HSP70是重要的“分子伴娘”▲诱生性HSP70的主要功能加速应激时受损蛋白质的修复对损伤严重或不能修复的蛋白质予以降解或移除（在蛋白质水平上起到保护和防御作用）应激时机体的功能代谢变化代谢变化特点能量代谢及物质分解代谢增强而合成代谢减弱重度应激或持续时间过久出现体重减轻、贫血、衰弱、全身抵抗力降低等●能量代谢率升高严重儿茶酚胺体脂动员增强代谢率应激糖皮质激素分泌增加肌肉组织分解旺盛显著升高●应激性高血糖或应激性糖尿胰岛素相对不足葡萄糖利用减少（胰岛素耐受）血糖升高儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素等促糖原分解和异生及糖尿●血中游离脂肪酸和酮体增加肾上腺素、去甲肾上腺素脂解激素脂肪动员组织对脂肪酸胰高血糖素、生长激素等增多和分解增加利用增加●尿氮排出增加和负氮平衡肾上腺皮质激素分泌增加蛋白质分解代谢增强蛋白质胰岛素分泌减少合成代谢减弱破坏增多应激时机体的功能代谢变化中枢神经系统（CNS）功能变化CNS是应激的整合与调控中心●CNS与应激最密切相关的部位边缘系统的皮层、杏仁复合体、海马、下丘脑、蓝斑等结构●应激时出现活跃的神经传导、神经递质和神经内分泌等变化◎蓝斑区去甲肾上腺素能神经元激活、反应性增高▲蓝斑投射区（下丘脑、海马等）去甲肾上腺素水平增高▲机体出现紧张和专注程度增高▲过度反应时出现恐惧、焦虑、愤怒等情绪反应◎下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴▲适度兴奋有助于维持良好的情绪和认知学习能力▲兴奋过度或不足均可致中枢神经系统功能障碍▲出现厌食、抑郁，甚至自杀倾向昏迷病人和丧失意识的动物对大多数应激原（包括躯体损伤的刺激）均不出现应激应激时机体的功能代谢变化免疫系统功能变化应激系统的重要组成部分●急性应激时免疫反应增强◎外周血吞噬细胞数目增多◎补体和C反应蛋白等非特异性抗感染急性期蛋白升高◎但儿茶酚胺和糖皮质激素对免疫功能有抑制作用●持续强烈的应激可抑制免疫功能●免疫反应使神经-内分泌系统感知非识别性刺激（应激原引起应激常需神经系统的感知功能）◎当免疫细胞接受非识别性刺激后（非识别性刺激——不能被一般意义上的感知系统所感知的细菌、病毒、毒素等抗原刺激）▲可通过产生各种神经内分泌激素和细胞因子使神经-内分泌系统得以感知这些非识别性刺激▲可通过产生抗体、细胞因子等清除有害刺激神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用免疫系统对神经内分泌系统也有反向调节作用主要由交感-肾上腺髓质系统介导●基本变化——心率加快、心收缩力增强、心输出量增加、血压升高、冠状动脉血流量增加●总外周血管阻力变化——视应激原不同而异◎在与运动、战斗有关的应激状态下交感神经引起骨骼肌血管扩张抵消交感兴奋所致其他部位血管收缩所致外周阻力上升使总外周阻力降低◎在失血、心源性休克或某些精神应激的状态下儿茶酚胺使总外