23结节病

结节病杨振昊2914•定义•流行病学•病因•临床表现•辅助检查•诊断•治疗定义病因不明的系统性肉芽肿性疾病可累及全身多系统病理为非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿流行病学世界性分布，各种族、性别、年龄均可发生。_种族白人53.5%、黄种人52.4%，黑人44.5%_性别女性64%，男性36%（Women:greaterincidenceofeye,neurological,erythemanodosum(EN),over40yr。Men:greaterincidenceofhypercalcemia）_年龄40岁46.5%，年龄40岁54.5%病因（可能）1.遗传因素:结节病可能是一种多基因性遗传病。最近美国Teistein报道了NHLBI多中心随机对照试验,结果提示10%结节病患者有家族遗传史。目前公认白细胞组织相关抗原(HLA)与结节病发病有关,其中HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3与结节病密切相关[1,2]。最近欧洲发现,HLA-DR15、HLA-DR16、HLA-DR17、HLA-CW7与结节病发病有关。日本报道,HLA-DRB1、HLA-DRW52、HLA-DR5J与结节病发病有关。2.免疫学因素:最近认为,Th1/Th2失衡可能是结节病的重要病因之一。也有人认为T淋巴细胞受体质或量的变化可能与结节病发病有关。3.环境及职业因素：日本报道,寒冷的北海道发病率高;美国东南部地区发病率较高。也有人报道,冬季或早春易发病。金属铝、金属锆、铍、滑石粉、松树花粉、黏土等也可能与发病有关4.感染因素:病毒、螺旋体、粉刺丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、结核分支杆菌、非结核性分支杆菌、支原体属等也可能诱发。临床表现疲劳20-30不适15体重下降20-30发热15-22盗汗15乏力10寒战10-15•无症状12-35咳嗽30-40呼吸困难20-30咳痰10-12咯血1-3胸痛15-25临床表现－呼吸系统咳嗽、呼吸困难、咳痰、胸痛继发真菌感染、咯血支气管闭塞胸膜增厚、胸腔积液（渗出、淋巴细胞为主）、自发性气胸肺动脉高压（少见）肺功能限制、阻塞、弥散障碍临床表现Lofgren综合征Lofgren’s综合征是结节病的急性表现，特征为双肺门淋巴结肿大、红斑结节和关节痛三联症，常伴发热。在白人及北欧人常见。预后良好,大部分人自发消退。辅助检查-X线胸部X线检查•30-50%的患者可无症状，而因其他疾患或常规体检行胸部X线检查时发现。•胸内淋巴结肿大：双侧肺门及纵隔淋巴结对称性肿大的表现有助于确诊。•肺实质浸润：表现为广泛对称分布的结节状、点状或絮状阴影。•肺纤维化：见于晚期患者，肺纤维囊性变和瘢痕化，可见蜂窝样改变，肺容积缩小。分期辅助检查－CT典型表现：肺门纵膈淋巴结肿大肺门淋巴结旁、胸膜下或沿支气管血管分布小结节影由肺门向外延伸的索条影伴支气管扩张及肺结构扭曲双侧肺门旁密度增高区并呈放射状向外延伸伴支气管充气征不典型表现：边界不清的大片影，伴支气管充气征胸膜下边界清楚的圆形大结节影淋巴结钙化磨玻璃样改变伴细网格影，呈片状分布孤立斑片影伴或不伴空洞•当临床怀疑本病但胸部X线检查正常时，需考虑CT检查；患者临床或胸部X线表现非特异时，评估是否存在并发症（如支气管扩张、肺纤维化）。-能较准确估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况，尤其是高分辩率CT，对肺间质病变的诊断更为精确。-可显示肺门、纵隔淋巴结肿大，肺部结节、肺泡渗出，晚期可见肺间质异常。辅助检查•血常规：活动进展期可有白细胞减少、轻度贫血。•血生化检查：评估肝肾功能等，如尿素氮、肌酐、血电解质、肝转氨酶和碱性磷酸酶、免疫球蛋白、血沉。•可发现高血钙（压迫症状），肝酶和碱性磷酸酶升高等肝功能损害的指标，尿素氮和肌酐升高等肾功能损害的指标，血浆免疫球蛋白增高，血沉增快。•尿液分析：可能发现尿钙增高。•结核菌素试验：通常为阴性或弱阳性，反映了结节病患者皮肤无反应性的特征。•心电图（ECG）：可能发现心律失常等心脏损害的征象。•肺功能检查：中晚期肺结节病患者主要表现为限制性通气功能障碍，肺活量和肺总量下降。-参见“呼吸衰竭”专题中关于肺功能检查的相关内容。•眼科评估：明确是否存在眼部受累。辅助检查组织病理学检查活检标本发现具有上皮样细胞及朗格罕斯巨细胞聚集形成的非干酪性肉芽肿是确诊的重要方法，阳性率可达80%以上。•纵隔镜检查：对纵隔淋巴结肿大者，经纵隔镜取淋巴结活检有助于确诊。•支气管镜检查：经支气管镜进行支气管黏膜和肺活检。-可能发现支气管内膜水肿或网状血管增生，黏膜下见黄白色斑样小结节呈铺路石样改变，还可见非干酪性上皮样细胞肉芽肿。-肺活检的阳性率可达63-97%，在胸部X线或CT提示肺实质病变的患者中检出率较高。0期阳性率很低，I期阳性率可达50%以上，II、III期阳性率较高。•手术标本：当经支气管镜肺活检结果不能确诊，并且没有其他可能获得活检标本的病变部位时，可考虑行外科开胸肺活检。-皮肤/淋巴结活检：对可切除的皮肤病变和/或肿大淋巴结也应进行活检。•支气管肺泡灌洗液（BALF）：在肺泡炎阶段，淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD4+、CD4/CD8比值增高。此外，B细胞的功能亦增强。-灌洗液中IgG、IgA升高，特别是IgG1、IgG3升高更为突出。-以上表现支持结节病诊断，但是并非确诊依据。•镓核素扫描：肉芽肿活性巨噬细胞摄取67Ga明显增加，肺结节病肉芽肿性病变和肺门淋巴结可被67-Ga所显示。可协助诊断，但无诊断特异性。•血管紧张素转换酶（ACE）：血清血管紧张素转换酶活性增高支持结节病的诊断。-因为其他一些疾病（如甲亢、糖尿病性微血管病）和其他肉芽肿性疾病也存在血管紧张素转换酶活性升高，因而升高并不能作为确定诊断的标准。•结节病抗原（Keim）试验：以急性结节病患者的淋巴结或脾组织制成1:10生理盐水混悬液为抗原。取混悬液0.1-0.2mL作皮内注射，10天后注射处出现紫红色丘疹，4-6周后扩散到3-8mm，形成肉芽肿，为阳性反应。-切除阳性反应的皮肤作活检，阳性率为75-85%左右，但可能有假阳性反应。-因无标准抗原，故应用受限制，近年来逐渐被淘汰。其他辅助检查（支持诊断）诊断三要点临床及影像学表现符合结节病病理为非干酪样坏死上皮细胞肉芽肿除外其他肉芽肿性疾病其他镓－67核素扫描非特异肺外摄取意义大SACE非特异阳性率50-80％BALF淋巴细胞增多（铍中毒、结核、淋巴瘤、过敏性肺泡炎）、CD4\CD8增高Kbeim-Siltzbachtest2-6周、需制备抗原细胞因子及受体sIL2-R诊断类型1.病理诊断:支气管黏膜活检确诊率为41%～57%。经支气管肺活检确诊率为40%～90%。必要时可行胸腔镜、纵隔镜检查或开胸肺活检,以及受累器官的活检。2.临床诊断:当病人有多系统临床表现,胸部X线或CT示双侧肺门淋巴结肿大或肺浸润时应高度怀疑有无结节病。结节病人中约1/3～1/2病人有肺功能障碍。约80%的病例67镓核素扫描异常。当支气管肺泡灌洗液中CD4/CD83.5时,确诊率为74%。鉴别诊断－肉芽肿感染性结核抗酸染色、培养真菌六胺银染色、培养麻风梅毒血清学猫抓病立克次氏体寄生虫嗜酸细胞肿瘤病理淋巴瘤癌其他高丙种球蛋白血症炎性疾病结节病铍中毒接触史、铍皮肤斑贴试验、淋巴细胞转化率检测过敏性肺泡炎病史、特异性抗体肉芽肿性血管炎病理嗜酸性肉芽肿异物反应性肉芽肿病理原发性胆汁性肝硬化AMA、肝外病变克隆氏病消化道外病变诊断－病理TBLB阳性率70-95%开胸、胸腔镜、纵膈镜淋巴结活检皮肤（非结节红斑）上皮细胞肉芽肿鉴别诊断－坏死性坏死性上皮细胞肉芽肿鉴别坏死性上皮细胞肉芽肿→抗酸染色＋→结核或非结核分支杆菌抗酸染色－→真菌（组织胞浆菌、隐球菌、孢子丝菌）PAS或银染＋抗酸染色－→梅毒PAS－银染＋伴嗜酸或中性粒细胞的坏死性细支气管炎和栅栏样组织细胞肉芽肿→抗酸染色－→支气管中心型肉芽肿（ABPA）PAS或银染＋伴或不伴坏死的上皮细胞肉芽肿和栅栏样组织细胞肉芽肿→抗酸染色－→RA肺内表现PAS或银染－上皮细胞肉芽肿鉴别诊断－非坏死性非坏死性上皮细胞肉芽肿→抗酸染色＋→结核或非结核分支杆菌→抗酸染色－→真菌（隐球菌、芽生菌、类球孢子菌、孢子丝菌）PAS或银染＋→抗酸染色－→结节病、铍中毒（BALF均为T4增多）、肿瘤PAS或银染－→抗酸染色－→坏死性结节病肉芽肿/血管炎（结节病）PAS或银染－上皮细胞肉芽肿血管炎和缺血性实质坏死伴有淋巴细胞间质性肺炎→抗酸染色－→外源性过敏性肺泡炎（BALF均为T8增多）PAS或银染－伴嗜酸或中性粒细胞→抗酸染色－→Wegner肉芽肿血管炎（中小血管PAS或银染－伴或不伴缺血性坏死）(1)X线胸片显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称性肿大（偶见单侧肺门淋巴结肿大），伴或不伴肺内网状、结节状、片状阴影。-必要时参考胸部CT进行分期。(2)组织活检证实或符合结节病（呈非干酪样坏死性肉芽肿改变）。-取材部位可为皮损或皮下结节（结节红斑除外）、表浅肿大的淋巴结、纵隔肿大淋巴结、支气管内膜的结节、前斜角肌脂肪垫淋巴结、肝脏穿刺或肺活检等。(3)结节病抗原（Keim）试验阳性反应。(4)血清血管紧张素转换酶活性升高（接受激素治疗或无活动性的患者可在正常范围）。(5)结核菌素皮试：5TUPPD-S试验或5TU旧结核菌素试验为阴性或弱阳性反应。(6)高血钙、高尿钙、碱性磷酸酶升高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考。-有条件的单位可作67Ga核素注射后，应用单光子发射计算机体层摄影（SPECT）或γ照相，以了解病变程度、累及范围。具有前述1和2，或1和3项者，可诊断为结节病；第4、5、6项为重要的参考指标，注意综合诊断和动态观察。诊断标准（2013中华医学会呼吸病学分会制定）治疗治疗的绝对指征：活动性眼病（葡萄膜炎）渐进性肺损伤持续性高钙血症/高钙血症（≥3次复查）中枢神经系统受累心肌内出现结节出现皮肤损害有肝脏受累的问题症状明显的胸内I、II、III期结节病或伴有胸外结节病累及重要器官须用肾上腺皮质激素治疗的适应证。1.激素:目前激素的疗效虽有争议,但仍为首选药物。2.甲氨蝶呤:5～25mg/周。低剂量的甲氨蝶呤单用或与激素合用6个月至2.8年,对于激素治疗无效的结节病、复发的难治性结节病有一定疗效,且比较安全。3.硫唑嘌呤:50～200mg/d。多应用于慢性结节病或多系统病变的难治性结节病。可单用或与激素合用。4.氯奎或羟氯奎:为抗疟药。多用于多系统损害的难治性结节病。剂量:200～400mg/d。有报道其与激素合用治疗神经及皮肤结节病,取得一定疗效。5.环磷酰胺:50～150mg/d。多用于对激素无效或严重胸外结节病(神经或心脏结节病)。可单用或与激素合用。但副作用较大,应严格掌握适应证,并应进一步确定疗效。6.苯乙酸氮芥:4～6mg/d。有报道与低剂量激素合用可能对复发的难治性结节病有一定疗效。但尚需进一步验证疗效及安全性。7.酞胺哌啶酮:抗麻风药。具有抗炎作用,可抑制TNF的产生。剂量50～200mg/d,用于激素治疗无效的结节病或多系统慢性结节病。但此药有致畸作用。8.己酮可可碱:扩血管药。通过抑制TNF的产生,减少肉芽结节形成。剂量25mg·kg-1·d-1,治疗6个月,可改善症状及肺功能。治疗治疗对于晚期结节病人可考虑肺移植或其他器官移植。•结节病肺移植指证:(1)用力肺活量1.5L;(2)Ⅳ期病人;(3)需要激素量20mg/d;(4)肺一氧化碳弥散量减少至30%;(5)需要吸氧维持生命;(6)有肺动脉高压存在。预后2/3自愈15-20%不可恢复5%死亡死因呼吸衰竭并肺心病和右心衰与急慢性及分期相关(一)活动性:病情进展,SACE活性增高,免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支气管肺泡