第十二章 抗寄生病药

第十二章抗寄生虫药概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全抗血吸虫药驱肠虫药抗疟原虫药分类抗阿米巴病药★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小第一节驱肠虫药咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类分类：单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:母环确定:杂环/芳环----杂环杂环/杂环----N-O-S顺序含多杂原子---杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并[数字-字母]母环名称杂环命名规则取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例NNHab3456789101111a121211b2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉11bNab3456789101111a1212N4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉盐酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐结构NNSC6H5HCl.1234567左旋咪唑的理化性质物理性质：白色或微黄色结晶或结晶性粉末，易溶于水和乙醇鉴别反应：1.本品水溶液+NaOH溶液共沸，+亚硝基铁氰化钠溶液，显红色后逐渐变浅2.N杂环与碘、碘化汞钾和苦味酸分别产生红棕色、淡黄色和黄色沉淀阿苯达唑名称：5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯NNHSNOH1234567结构结构特点阿苯达唑的合成毒副作用孕妇禁用有致畸作用和胚胎毒性第二节抗血吸虫是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病血吸虫分类曼氏血吸虫埃及血吸虫日本血吸虫我国流行的由日本血吸虫引起•血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统•产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴•毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中•人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫•疾病防治：灭钉螺切断转播途径锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血吸虫作用最强分类：代表药：吡喹酮：1.结构与命名2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮NNOO123456789101111a11b光学活性􀁺左旋体的疗效高于消旋体􀁺用消旋体作用广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用低浓度时（5μg/ml），可刺激血吸虫使其活性加强较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩􀁺疗效高、疗程短、代谢快、毒性低作用机制对虫的糖代谢有明显的抑制作用影响虫对葡萄糖的摄入促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失吡喹酮的合成NPhCOClKCNNCNCOPhNHCH2NHCOPhH2/NiPClCH2COClNCH2NHCOPhCOCH2Cl(CH3)3COKNNOCOPhH3PO4NNHOH3PO4NNOCO合成1、Reissert反应NC6H5COClKCNNCNOC6H5反应历程亲电1,2加成N+C6H5CClO++-+KCN+-NCNCOC6H5NCOOHH+H2O还原、重排反应NCOC6H5NHNCNOC6H5H+/Ni一步三反应：一个双键还原成单键使-C≡N还原成-CH2-NH2NH2OC6H5NCH2H+/Ni发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位+OC6H5NCH2+NHH-NCH2NHCOG6H5H-1,4重排第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:环合.脱HCl第五步:H+侧链酰胺水解为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差NNOHNNOCOCOCl第六步:酰化反应第三节抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其发现开辟了抗疟药的化学研究.喹啉类：奎宁、伯氨喹氯喹萜内酯类：青蒿素、蒿甲醚嘧啶类：乙胺嘧啶（一）按结构分类按结构分类（二）喹啉类抗疟药物4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹NCH3ONHCHC3H6NH2CH38-氨基喹啉衍生物伯胺喹NNCHCH2HOCH3OHH(三)奎宁结构改造奎宁★以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药NNNH2H2NH5C2Cl.HCl★因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药P342(四)奎宁2.性质：1)遇光变色2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性＞喹啉的临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化NNCHCH2HOCH3OHH1234567812345678喹啉环喹核碱1.结构4）奎宁绿反应：本品滴加溴水或氯水至微过量，再加入过量氨水，溶液呈翠绿色。3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好结构NNHCHC3H6N((C2H5)2ClCH3cba三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好(五)磷酸氯喹化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐开发：青蒿素是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构OHOOCH3CH3CH3RHH12345678910111213O结构和命名[3R-（3α，5aβ，6β，8aβ，9α，12β，12aR*）]八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮青蒿素结构改造青蒿素Dihydroartemisinin蒿甲醚C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性青蒿素构效关系★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团★引入亲水性基团，抗疟活性减小★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等★9位取代基及其立体构型对活性有影响含过氧桥的新型倍半萜内酯结构