赫赛汀vs拉帕替尼

1仅供内部培训使用仅供内部培训使用P-HER-2014.01-040ValidUntil2016.01仅供内部培训使用2仅供内部培训使用声明本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):[e-mail];021-28922999选择7。3仅供内部培训使用目录•赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌•赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存•相关临床研究显示赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC疗效明显优于拉帕替尼、安全性良好•赫赛汀辅助治疗HER2阳性EBC疗效确切安全性良好•赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗•赫赛汀®在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验4仅供内部培训使用目录•赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌HER2和HER1作用靶点比较赫赛汀和拉帕替尼作用机制•赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存•相关临床研究显示赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好•赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好•赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗•赫赛汀®在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验5仅供内部培训使用HER2是乳腺癌特异性治疗的理想靶点1病因机制HER2过表达引起细胞恶性转化，导致肿瘤形成2HER1过表达与乳腺癌发生无明显关系3预后价值HER2是乳腺癌的独立预后因子4HER1与临床预后无明显关系5预测价值HER2可预测抗HER2疗效6HER1不能预测抗HER1疗效7HER2是乳腺癌特异性治疗的理想靶点11.TagliabueE,BalsariA,CampiglioM,PupaSM.ExpertOpinBiolTher2010;10:711-24.2.MoasserMM.Oncogene.2007;26:6469-87.3.LemmonMA.BreastDis.2003.18:33-43.4.SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.5.LarsenMS,BjerreK,LykkesfeldtAE,etal.Breast2012;21:662-8.6.PiccartM,LohrischC,DiLA,LarsimontD.Oncology.2001;61Suppl2:73-82.7.O'DonovanN,CrownJ.AnticancerRes2007;27:1285-94.6仅供内部培训使用赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2•与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1•与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌31.KostyalD,WeltRS,DankoJ,etal.MedOncol.2012.29(3):1486-94.2.SachdevJC,JahanzebM.ClinBreastCancer.2012.12(1):19-29.3.SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.7仅供内部培训使用赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制①激活ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fcγ受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.②抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活8仅供内部培训使用赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-47.③阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖④阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长9仅供内部培训使用拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂•作用靶点：HER1、HER2•作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖VogelC,ChanA,GrilB,etal.JpnJClinOncol2010;40:999-101310仅供内部培训使用赫赛汀®与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀®治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多赫赛汀拉帕替尼性质单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点HER2HER1、HER2作用途径•免疫途径：ADCC作用•信号通路：通过不同作用途径特异性攻击HER2靶点仅通过信号通路途径发挥作用作用特点•高选择性、高亲和力结合HER2靶点•同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响，确保疗效•非特异性作用于HER2•作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响，增加毒性反应11仅供内部培训使用目录•赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌•赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存一线治疗HER2阳性MBC获益显著治疗HER2阳性乳腺癌脑转移疗效显著•赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好•赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好•赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗•赫赛汀®在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验12仅供内部培训使用SmithIE.AnticancerDrugs2001;12Suppl4:S3-10.H0648g：赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC用至疾病进展，显著延长总生存9个月，延长45%赫赛汀+化疗(n=176)化疗(n=173)总生存率(OS)(%)时间（月）9个月IHC3+亚组分析(n=349)P0.05+45%13仅供内部培训使用M77001：赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC用至疾病进展，显著延长总生存8.5个月，延长37%MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.时间(月)赫赛汀+多西他赛（n=92）多西他赛（n=94）8.5m22.731.20.00.20.40.60.81.005101520253035504045+37%总生存率(OS)P=0.0325MBC：复发转移性乳腺癌；OS：总生存14仅供内部培训使用赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌用至疾病进展，安全性良好Slamonetal2001,2006;Martyetal2005;赫赛汀®在MBC多个大型临床研究中心血管安全性情况试验治疗组n无症状性LVEF下降(%)a重度CHF(%)心源性死亡(n)H0648g赫赛汀®+紫杉醇91NR20M77001赫赛汀®+多西他赛9217.41.2b0LVEF：左室射血分数；CHF：充血性心力衰竭a：由于不同的评估标准，数据不具可比性;b：有1例额外的患者在新的蒽环类药物治疗后进展为双心室衰竭并死亡15仅供内部培训使用赫赛汀明显延长HER2阳性脑转移患者总生存registHER研究：赫赛汀®治疗HER2阳性脑转移患者，延长总生存时间3.7倍无赫赛汀治疗组(n=119)赫赛汀治疗组(n=258)HR=0.25(95%CI:0.20-0.33)总生存率（%）脑转移后的生存时间（月）100806040200048121620242832364044Log-rankP值0.00117.5月3.7月+13.8月+3.7倍BrufskyAM,MayerM,RugoHS,etal.ClinCancerRes.2011.17(14):4834-43.registHER研究16仅供内部培训使用赫赛汀延缓转移性乳腺癌患者中脑转移灶的发生MusolinoA,etal.Cancer.2011May1;117(9):1837-46赫赛汀治疗首次颅外复发的HER2阳性乳腺癌患者，能延缓脑转移的发生，出现脑转移的间隔时间与HER2阴性患者基本相同9.811.3510152025颅外复发后出现脑转移中位时间（月）HER阴性(n=115)HER阳性/赫赛汀治疗(n=33)17仅供内部培训使用赫赛汀治疗明显提高全脑放疗后患者的总生存和至脑转移进展时间BartschR,etal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):311-7继续赫赛汀治疗组与对照组相比可显著改善全脑放疗后患者的总生存和至脑转移进展时间21930510152025OS中位时间（月）曲妥珠单抗治疗化疗无全身治疗962024681012TTP中位时间（月）曲妥珠单抗治疗不含曲妥珠单抗的全身治疗无全身治疗P0.001P=0.001OS：总生存；TTP：至脑转移进展时间赫赛汀治疗赫赛汀治疗不含赫赛汀的全身治疗无全身治疗18仅供内部培训使用赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌研究小结•赫赛汀一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌用至疾病进展，显著延长患者总生存，长期随访安全性良好•赫赛汀治疗HER2阳性乳腺癌脑转移，显著延长患者总生存、延缓脑转移发生DFS：无病生存；OS：总生存19仅供内部培训使用目录•赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌•赫赛汀治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌明显延长患者总生存•相关临床研究显示赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效优于拉帕替尼，安全性良好•赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效显著安全性良好•赫赛汀适应症全面，是HER2阳性乳腺癌的标准治疗•赫赛汀®在全球应用广泛，拥有丰富的临床使用经验20仅供内部培训使用赫赛汀vs拉帕替尼一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌头对头研究比较赫赛汀vs拉帕替尼研究类型研究结论COMPLETE研究•头对头研究•随机Ⅲ期试验赫赛汀®的疗效明显优于拉帕替尼，安全性良好MBC：复发转移乳腺癌赫赛汀vs拉帕替尼一线治疗HER2阳性MBC头对头比较研究21仅供内部培训使用COMPLETE研究：比较紫杉类联合赫赛汀®或拉帕替尼一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究研究设计：•主要终点：无进展生存•次要终点：总生存、安全性24周直到疾病进展*紫杉醇80mg/m2,每周1次或多西他赛75mg/m2,每3周1次紫杉类*为基础化疗拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫赛汀®6mg/kg每3周1次紫杉类*为基础化疗赫赛汀®每周或三周方案HER2阳性MBC*(n=636)KarenA,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA671)22仅供内部培训使用赫赛汀®比拉帕替尼延长无进展生存时间52%次数（月）对于中心实验室确认的HER2阳性患者，赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC，比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间52%HR=1.48（95%CI：1.15-1.92)无进展生存率（%）13.7月9.0月+4.7月赫赛汀+紫杉类(TTAX/Tn=318)拉帕替尼+紫杉类(LTAX/Ln=318)拉帕替尼增加疾病进展风险48%中心确认的HER2阳性人