阿昔洛韦的合成及其制剂

阿昔洛韦的合成及其制剂的设计性实验研究药学技能实验教学中心廖昌军一、实验目的•掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法•掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法•熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法•了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法二、实验内容•阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解•阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计•阿昔洛韦分散片的制备1•阿昔洛韦分散片的质量检查1•阿昔洛韦分散片的制备2•阿昔洛韦分散片的质量检查2三、阿昔洛韦（Aciclovir）1、理化性质•别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤等•化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤•分子式：C8H11N5O3•分子量：225.21•熔点：256℃-257℃1、理化性质本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，37℃的钠盐为冻干的白色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2，水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活动。可用于带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病的治疗。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。阿昔洛韦（Aciclovir）3、药物动力学口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白结合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药物。思考：如何提高口服生物利用度？阿昔洛韦（Aciclovir）4、不良反应阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和静脉炎。阿昔洛韦（Aciclovir）5、药物相互作用•1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神异常，应慎用。•2.静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功能不全者更易发生。•2.丙磺舒可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血药浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。•3.与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙磺舒、β内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙类合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积。阿昔洛韦（Aciclovir）6、药物制剂•阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg。•阿昔洛韦眼膏：3%。•阿昔洛韦片：200mg。•注射用阿昔洛韦钠：250mg。•阿昔洛韦乳膏：3%。阿昔洛韦的几种常见制剂阿昔洛韦（Aciclovir）7、禁忌•老年人：由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与用药间期需调整。•对该品有过敏史者禁用。•肝、肾功能异常者需慎用。•孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静脉滴注时间不少于1h。注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的问题依然突出。四、实验方案设计包括：阿昔洛韦分散片处方设计阿昔洛韦分散片制备工艺阿昔洛韦分散片质量标准。1、药物制剂设计原则：安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题，剂型问题。有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性的保证。可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量可控）。稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两年）顺应性原则：医生，患者应能接受。2、分散片分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。（结合了片剂与液体制剂的优点）相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片3、片剂的处方设计掌握片剂的处方组成熟悉片剂的制备方法了解片剂处方设计的一般思路及方法阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成主药（remediumcardinale;basicremedy）崩解剂粘合剂稀释剂润滑剂阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成•粘合剂（Adhesives）：某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。•常用粘合剂：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、明胶溶液、蔗糖溶液、羟丙基纤维素（HpC）、甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）等。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成•崩解剂（Disintegrant）：是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加有崩解剂。•常见崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、泡腾崩解剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成•稀释剂（Diluents）：又称填充剂。用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。•常见的稀释剂有：淀粉类、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素（MCC)、无机盐类和甘露醇等。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成•润滑剂（Lubricants）：在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：①助流剂(Glidant)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂(Antiadherent)是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。•常用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片4、处方组成除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。另外，部分要求测定溶出度的片剂其药物在规定介质中溶出缓慢，故需加入适量表面活性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。分散片制备工艺5、片剂制备方法片剂制备工艺｛直接压片颗粒压片｛结晶直接压片粉末直接压片｛湿颗粒法干颗粒法5、片剂制备方法的选用◆晶型适宜，流动性和可压性好--------采用结晶直接压片法◆药物粉末流动性虽差，但可压性好，加适当助流剂；可压性也差可加干粘合剂后--------采用粉末直接压片法◆药物粉末遇湿、热易变质--------采用干法制粒后压片◆大部分药物都可采用湿法制粒压片阿昔洛韦（Aciclovir）分散片湿法制粒压片目的：1.改善可压性2.增加流动性3.减少松裂现象4.避免粘冲、分层阿昔洛韦（Aciclovir）分散片湿法制粒压片的一般流程原辅料粉碎、过筛混合制软材混合整粒湿粒干燥制湿颗粒压片包衣包装填充剂粘合剂崩解剂润滑剂6、质量标准研究的思路和方法片剂的质量检查包括▲外观性状▲片重差异▲硬度和脆碎度▲崩解度▲溶出度或释放度▲含量均匀度阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法外观性状[检查法]取样品10片，平铺于白底板上，置于75w光源下60cm处，距离片剂30cm，以肉眼观察30秒钟。检查结果应符合下列规定，完整光洁，色泽一致；80-120目色点应＜5%,麻面＜5%,中药粉末片除个别外应＜10%,并不得有严重花班及特殊异物;包衣中的畸形片不得超过0.3%.阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法片重差异[检查方法]取药片20片,精密称重总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量,每片重是与平均片重相比较,超出重量差异限度的药片不得多于2片,并不得有1片超出重量差异限度的1倍。检查结果填表（见表1-1）。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法片重差异检查结果（表1-1）每片重（g）总重（g）平均片重重量差度限度超限的有X片超限一倍的有Y片结论附注：（1）片剂重量差异限度（《中国药典》2000版）片剂的平均重量重量差异限度0.30以下±7.5%0.30或0.30以上±5%（2）只需要保留小数点以下两位阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法硬度检查[检查方法]（1）指压法：取药片置中指和食指之间，以拇指用适当的力压向药片中心部，如立即分成两片，则表示硬度不够。（2）自然坠落法：取药片10片，以1米高处平坠于2cm厚的松木板上，以碎片不超过3片为合格，否则应另取10片重新检查，本法对缺解不超过全片的1/4，不作碎片论。（3）片剂四用测定仪：开启电源开关，检查硬度指针是否零位。将硬度盒盖打开，夹住被测药片。将倒顺开关置于“顺”的位置，拔选择开关至硬度档。硬度指针左移，压力逐渐增加，药片碎自动停机，此时的刻度值即为硬度值（kg），随后将倒顺开关拔至“倒”的位置，指针退到零位。[附注]（1）一般片剂硬度要求8-10kg/cm2，中药片要求在4kg/cm2以上。（2）测定硬度也可用孟山都硬度计。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法崩解时限[检查方法]1）安装并检查装置与药典规定是否一致。（2）取药片6片，分别置六管吊篮的玻璃管中，每管各加1片，准备工作完毕后，进行崩解测定，各片均应在15分钟内全部溶散或崩解成碎片粒，并通过筛网。如残存有小颗粒不能全部通过筛网时，应另取6片复试，并在每管加入药片后随即加入档板各1块，按上述方法检查，应在15分钟内全部通过筛网。阿昔洛韦（Aciclovir）分散片质量标准研究的思路和方法崩解时限的检查附注：（1）严格按仪器的操