高血压+糖尿病+蛋白尿的降压治疗

病例讨论高血压合并2型糖尿病伴蛋白尿的降压治疗简要病史•患者张某，男，63岁。•患者于8年前发现血压升高，当时测血压145/95mmHg，无不适感觉故未曾用药。4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者1年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治疗。•因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压160/100mmHg，尿常规显示蛋白(+++),血肌酐（Scr）180μmol/L。•2型糖尿病5年，3年前曾发生卒中（CT证实），遗留左侧下肢无力及麻木感。体格检查•BP165/95mmHg，HR70次/分，R18次/分，P70次/分。•患者精神、饮食差，贫血貌，眼睑、双下肢浮肿。神志清、颈软，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。叩诊心界向左侧扩大，腹平软，无压通、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢轻度凹陷性水肿，左下肢肌力4级。•尿常规：蛋白+++；RBC1-2/HP；GLU++；WBC1-2/HP•24h尿蛋白定量3.86g,血Alb28g/L•肾功能：Scr180μmol/L,BUN9.5mmol/L•电解质：血钾5.0mmol/L•血糖：空腹血糖9.5mmol/L，HbA1C7.6%•血脂：胆固醇6.01mmol/L，LDL3.6mmol/L甘油三酯2.48mmol/L实验室检查辅助检查•心电图：左心室高电压•运动平板试验：阳性•胸片：两肺纹理增多•颈动脉B超：左颈动脉粥样斑块形成•心超：左心室肥厚，收缩功能正常，舒张功能减退•眼底检查：轻度白内障，视网膜有新生血管诊断及依据高血压病血压165/95mmHg(治疗下)危险分层：极高危组A.心血管病危险因素：年龄（男性55岁）、糖尿病总胆固醇6.01mmol/LB.靶器官损伤：蛋白尿、肌酐升高，LVH，颈动脉ASC.并存的临床情况：脑梗死、肾功能不全诊断及依据2型糖尿病•糖尿病史5年•空腹血糖：9.52mmol/L，HbAc17.6%糖尿病肾病(24h尿蛋白定量3.86g,视网膜有新生血管)•CKDII期eGFR31.6ml/min(MDRD)陈旧性脑梗死•6年前因“脑卒中”入院，遗留左侧下肢无力伴麻木•查体左下肢肌力4级临床诊断•高血压，3级，极高危组•2型糖尿病•糖尿病肾病•慢性肾功能衰竭，肾功能不全失代偿期整体治疗策略•评估贫血、铁代谢、钙磷代谢、PTH等指标•优质低蛋白饮食•利尿消肿：严格低盐（2-3g）+袢利尿剂•控制血压：ACEI/ARB、CCB等•控制血糖：糖尿病饮食+Insulin•控制血脂：statins•预防心血管事件：阿司匹林……•随访与监测选择最佳降压治疗方案血压与慢性肾病进展之间的关系0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119R=0.69;P0.05130/85140/90GFR下降(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.未治疗的高血压HOTStudy：高血压患者伴与不伴糖尿病心血管事件的发生率HanssonL,Lancet.1998;351:1755-1762.降压达标2005年中国高血压防治指南：一般高血压患者140/90mmHg糖尿病或肾病患者130/80mmHg，如其尿蛋白排泄量达到1g/24小时，血压控制则应低于125/75mmHg老年患者：SBP150mmHg，如能耐受可以进一步降低，80岁以上的病人降压治疗的效果尚待评估既往的降压治疗•4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者1年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治疗。•因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压160/100mmHg联合治疗与单药治疗7338380204060801001有效率患者(%)洛汀新/氨氯地平(n=149)氨氯地平(n=146)洛汀新(n=148)6528340204060801001达标率患者(%)JClinHypertens.2005;7:641-646有效率:与基线相比收缩压下降幅度≥10%联合治疗血压达标率(SBP≤140mmHg)为65.1%，优于氨氯地平或洛汀新®单药治疗(28%和33%)。P0.0001•当收缩压高出目标值20mmHg，或者舒张压高出目标值10mmHg时，应当考虑起始用两种药物治疗•糖尿病/慢性肾病患者的降压治疗，推荐两种或两种以上降压药物联用ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72目标血压130/80mmHgJNC-7指南ACCOMPLISH:试验设计JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*β阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂).14天第1天1月2月5年筛选贝那普利20mg+氨氯地平5mg随机分组贝那普利40mg+HCTZ12.5mg贝那普利40mg+HCTZ25mg自由加药*3月自由加药*贝那普利40mg+氨氯地平5mg贝那普利40mg+氨氯地平10贝那普利20mg+HCTZ12.5mg滴定至血压BP140/90mmHg;130/80mmHg（糖尿病或肾病患者）强制性滴定mmHg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者ACEI/HCTZN=5733ACEI/CCBN=5713*平均值为30个月随访时数据129.3mmHg130mmHg血压差0.7mmHgp0.05*DBP:71.1DBP:72.8PresentedbyJamersonKAonMar31,2008,atACC,ChicagoACCOMPLISH：收缩压随时间变化基线控制率37.237.9ACCOMPLISH:血压控制率高达75%ACEI/HCTZN=5762控制率(%)ACEI/CCBN=574410203040506070809072.475.4P0.001控制定义为血压140/90mmHgJamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-24282型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系U-Prot：尿白蛋白浓度MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–2039.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中风冠心病P0.001发生率(%)CV生存曲线月ABCOverall:P0.001010203040A:U-Prot150mg/LB:U-Prot150–300mg/LC:U-Prot300mg/L贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40贝那普利使主要终点显著减少43%减少43%P=0.005贝那普利使蛋白尿下降52%于安慰剂比有显著差异（P0.001）52%最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:主要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889减少51%P=0.028ROADStudy:次要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:结论*ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿*第一个RCT研究证实以蛋白尿为治疗目标来增加RASI剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点*最适抗蛋白尿剂量的ACEI和ARB在2～4期CKD患者耐受性良好HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889AASK研究-比较雷米普利，美托洛尔和氨氯地平对于1094例非洲裔高血压肾病患者肾脏终点的疗效随机双盲雷米普利组：每天2.5-10mg美托洛尔组：每天50-200mg络活喜组：每天5-10mgAgodoaetalJAMA.2001;285:2719-2728BENEDICT研究：两组血压控制没有差别P.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51.BENEDICT研究：ACEI显著减少新发微量白蛋白尿群多普利301254237224207198188149104安慰剂30022921420318717616413689安慰剂ACEI1510500612182430364248随访（月）微白蛋白尿患者比例（％）群多普利(2mg/day):n=301维拉帕米(240mg/day):n=303T+V(2mg/d+180mg/d):n=300安慰剂:n=300Primarymeasureofefficacy:timetotheonsetofpersistentmicroalbuminuriaP.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51BENEDICT研究：CCB不能减少新发微量白蛋白尿维拉帕米30323423020218918117413498安慰剂30022921420318717616413689安慰剂CCB1510500612182430364248微白蛋白尿患者比例（％）（月）P=0.54P.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51ACEI全面干预心血管和肾脏病事件链危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展)心梗\中风\肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急/炎症早期组织功能失调病理性重构终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)VictorJ.Dzauetal.TheCardiovascularDiseaseContinuumValidated:ClinicalEvidenceofImprovedPatientOutcomesPartI:PathophysiologyandClinicalTrialEvidence.Circulation.2006;114:2850-2870.)ALLHATANBP2INVESTBENEDICTHOPEMicro-HOPEEUROPAPEACEQUIETGISSI-3ISIS-4AIPRIESBARIREINAASKAIRESAVESOLVDTRACECONSENSUS对CKD患者的降压药物应首选ACEI或ARB如不能有效控制血压第二步应为增加ACEI或ARB的剂量如仍不能有效控制血压则加用利尿剂以后依次加用非二氢吡啶类CCB和二氢吡啶类CCBK/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南指南7:药物治疗:CKD患者抗高血压药物的应用有肾病的高血压患者降压初始治疗首选ACEI或ARB醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JAMA2003;289:2560-72.JNC7治疗建议所有高血压糖尿病患者的治疗方案中均应含有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。若其中一种不能耐受，应换用另一种为使血压达标，必要时联用其他可减少糖尿病患者CVD事件的药物(β-受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂)Circulation,2007;115:114-126•一些相对小型的临床试验提示ACEI对CVD临床终点的益处优于二氢吡啶类CCB•而且，目前有许多但并非所有相关的临床研究提示ACEI及ARB对糖尿病肾病的保护及延缓肾病发展进程不仅仅来源于血压下降•如果出现微量蛋白尿，即使血压在