靶向制剂

靶向制剂（targetingpreparation）第一节概述一、含义和意义1、定义靶向制剂亦称靶向给药系(TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。2、制备成靶向制剂的意义提高药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性3、典型给药方式输入泵动脉给药二、靶向制剂的分类（一）从到达的部位分类第一级指到达特定的靶组织或靶器官第二级指到达特定的细胞第三级指到达细胞内的特定部位（二）从方法上分类被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂被动靶向制剂1、定义利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成的各类胶体或混悬微粒系统，即自然靶向制剂。2、靶向部位肝、脾、肺或淋巴等部位3、类型脂质体、乳剂(微乳和复乳)、微球、纳米囊和纳米球等主动靶向制剂1、定义用修饰的药物载体将药物定向的运送到靶区浓集发挥药效2、修饰目的1避免巨噬细胞的吞噬2将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区激活而发挥作用3、类型修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他前体药物等物理化学靶向制剂1、定义用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。2、类型磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等。第二节被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)定义：利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成的各类胶体或混悬微粒系统，又称自然靶向制剂靶向部位肝、脾、肺或淋巴等部位类型脂质体、乳剂(微乳和复乳)、微球、纳米囊和纳米球等一、脂质体liposome定义：脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，又称脂质体为类脂小球或液晶微囊。脂质体显微图片（一）脂质体的组成和结构1、组成成分：磷脂和胆固醇亲水基团亲脂基团磷脂磷脂和胆固醇极性基团结合，形成U状两个U状物相对排列形成自然的囊状双层结构2、脂质体结构小单室脂质体(超声波分散品)singleunilamellarvesicles，SUVs大单室脂质体（多10倍药量）1argeunilamellarvesicles，LUVs3、脂质体类型单室脂质体多室脂质体multilamellarvesicles，MLVs•用途：作抗恶性肿瘤药、酶制剂、锑剂及不耐酸抗生素类药物的载体•脂质体的形成过程：类脂质溶于有机溶剂（亲脂药）↓蒸去有机溶剂类脂薄膜↓加磷酸盐缓冲液（亲水药），搅拌、振摇脂质体（单室、多室）•水溶性药在水膜中，脂溶性药结合在双分子层的亲油基部分。4、脂质体的理化性质（1）相变温度当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，转变时的温度称为相变温度（2）电性脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。5、脂质体与胶团的区别脂质体胶团组成成分包药方式外观双分子层单分子层类脂质表面活性剂中心亲水药中心亲脂药混悬液透明胶体溶液（三）脂质体的作用机制吸附、脂交换、内吞、融合1、吸附Adsorption物理吸附受粒子大小、密度和表面电荷等因素影响2、脂交换Lipidtransfer脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换3、内吞Endocytosis主要作用机制！主要部位：单核－巨噬细胞系统4、融合Fusion脂质体的膜材与细胞膜的构成物相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。(三)脂质体的特点（1）靶向性和淋巴定向性被巨噬细胞吞噬（2）缓释性减少肾排和代谢（3）细胞亲和性与组织相容性类生物膜结构（4）降低药物毒性肝、脾和骨髓中浓集（5）保护药物提高稳定性(四)脂质体作为药物载体的应用1、抗肿瘤药物的载体2、抗寄生虫药物的载体3、抗菌药物的载体4、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体5、酶的载体6、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移7、抗结核药物的载体8、脂质体在遗传工程中应用9、激素类药物的载体（五）给药途径1、静脉注射2、肌内和皮下注射3、口服给药4、眼部给药5、肺部给药6、经皮给药7、鼻腔给药(六)脂质体制剂的质量评价1、形态、粒径及其分布2、包封率的测定包封率=[脂质体中的药量／(介质中的药量+脂质体中的药量)]×100％3、渗漏率的测定渗漏率=(贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量／包封的药量)×100％4、药物体内分布的测定二、微球聚苯乙烯微球透视电镜图聚苯乙烯微球扫描粗孔微球硅胶概述定义：药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体（d1－250微米）特点：1缓释长效2起靶向作用（癌细胞）（一）微球的特性1、靶向性（＜3µm时肝、脾摄取，＞7-12µm肺摄取）2、释药特性释放机制类似微囊（扩散、溶解、降解）释药前一阶段符合零级动力学（二）微球的制备1．乳化—固化法2．喷雾干燥法3．液中干燥法制备三、纳米囊和纳米球1、定义纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10—1000nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。2、特点：不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。3、制备方法（高分子材料：如明胶、白蛋白和多糖类等）乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合法等五种。第三节主动靶向制剂•制剂类型修饰的药物载体前体药物一、修饰的药物载体(一)修饰的脂质体方法：脂质体用聚乙二醇(PEG)修饰-长循环脂质体脂质体表面接上某种抗体-免疫脂质体(二)修饰的微球方法：用聚合物将抗原或抗体吸附或交联-免疫微球(三)修饰的纳米球方法：聚乙二醇修饰二、前体药物1、定义活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用.2、作用条件（1）使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性（2）前体药物能同药物的受体充分接近（3）酶须有足够的量以产生足够量的活性药物（4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用3、常用类型（1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物（4）其他第四节物理化学靶向制剂一、磁性靶向制剂•定义：利用体外磁场导向至靶部位的制剂称磁性靶向制剂.磁性物为直径（10-30nm）的超微粒子。•类型：磁性微球、磁性微囊、磁性脂质体、磁性乳剂等。•特点：尤适于治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌，皮肤癌等深部肿瘤的应用受到限制•制备聚合物将磁性物质包裹成球先制成微球，再将微球磁化二、栓塞靶向制剂•定义：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的制剂.•类型：主要有栓塞微球和栓塞复乳三、热敏靶向制剂1、热敏脂质体2、热敏免疫脂质体四、pH敏感的靶向制剂1、pH敏感脂质体2、pH敏感的口服结肠定位给药系统