靶器官毒性(20140317)

1靶器官毒理学(Targetorgantoxicology)黄芝瑛Tel：1392274654639943092E-mail:[e-mail]@mail.sysu.edu.cn2Introduction31.ExposuretotargetsitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposureroutesTargetsiteTerminatetoxicantTargetmolecularDisposition:ADMETerminatetoxicantIntensityoftoxicity：property、dose、durationBarrier42.Majortoxictargetorgans(tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervousSystemBloodEndocrinesystemImmunesystem53.Biologicalbasisoftargetorgantoxicity1.毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposeddose)与持续时间(duration)2.毒物效应动力学(Toxicodynamic)：外源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应64.Studiesontargetorgantoxicity1.Thephysiologicalandanatomicalcharacteristics2.Typeoftoxicreaction3.Studiesandevaluationontoxicity4.Researchontoxicmechanism7Targetorgantoxicity8一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳30%的循环血量，过滤作用药物生物转化(Biotransformation)，代谢作用(metabolism)重要物质的合成毒性表现在肝脏本身，且可累及全身肝细胞、组织受损重要物质的失衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone9药物引起肝脏损伤的类型变性：水样、脂肪死亡：坏死、凋亡胆汁淤积肝纤维化与肝硬化肿瘤肝血管损伤对乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇、环孢素AAFB110药物对肝脏损伤的评价整体动物实验(invivo)急性毒性(acutetoxicity)、慢性毒性(chronictoxicity)肝功能(hepaticfunction)检测：ALT、AST、ALP、γ－GT组织病理学检查(histopathology)体外实验(invitro)肝细胞、肝切片、肝灌流(liverperfusion)亚细胞组分分子生物学11二、肾脏毒理学(Renaltoxicology)解剖与生理特点：排泄器官、内分泌器官维持内、外环境稳定，代偿能力(compensativecapacity)强12药物引起肾脏损伤的类型肾小球滤过功能(glomerularfiltration)受损：环孢素A、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporineA,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,cisplatin)肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：顺铂、马兜铃酸A(cisplatin,AristclochicAcidA)13药物对肾脏损伤的评价整体动物实验急性毒性、慢性毒性肾功能检测：BUN、Cr、GFR组织病理学检查体外实验细胞：HK－2、MDCK分子生物学14三、心血管毒理学(cardiovasculartoxicology)解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉生理学基础：保证血液循环毒性损伤类型：心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞的坏死、间质纤维化血管损伤抗心律失常沙奎那韦息斯敏15药物对心血管损伤的检测与评价整体动物实验心电图（ECG）血流动力学（Hemodynamics）血压（BloodPressure)酶学(Enzymology)：LDH、CK、AST生物标志物(Biomarker)：肌红蛋白(Myoglobin)、肌钙蛋白(Troponin)体外实验细胞：离子通道(Ionchannels)、电生理（Electrophysiologicalassay）分子生物学16四、呼吸系统毒理学(Respiratorytoxicology)解剖与生理特点：呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节气管、支气管：气流通道肺：气体交换肺循环系统、淋巴循环巨噬细胞(Macrophages)17药物引起呼吸系统损伤的类型呼吸道反应：充血（Congestion）、过敏（Allergy）呼吸抑制（Respiratorydepression）：中枢性、外周性肺水肿（Pulmonaryedema）肺炎（Pneumonia）肺出血（Pulmonaryhemorrhage）肺纤维化（Pulmonaryfibrosis）18药物对呼吸系统损伤的检测与评价呼吸功能检查通气功能换气功能组织病理学检查19五、神经系统毒理学(Neurotoxicology)解剖：中枢神经系统(CentralNervousSystem)：脑、脊髓周围神经系统(PeripheralNervousSystem)：神经、神经节生理：神经传递:突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用神经递质（Neurotransmitter）：胆碱、单胺、氨基酸、神经肽类等神经系统受体（Receptor）：门控通道、效应受体20药物对神经系统损伤的主要类型脑损害：脑实质损伤、脑血管损伤精神异常脑神经损害脊髓损害神经肌肉损害抗精神病药疫苗氨基苷类21药物对神经系统损伤的检测与评价临床检查运动功能感觉功能心理功能动物实验(invivo)学习与记忆功能的变化组织病理学检查体外试验(invitro)电生理形态学生物化学分子生物学22六、血液毒理学(Hematotoxicology)解剖：包括血液、骨髓、脾、淋巴结、淋巴组织生理功能：物质转运：氧气、营养物质、代谢产物维持血管完整性免疫防御23药物对血液系统损伤的主要类型影响血细胞的生成：骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓增生异常：白血病影响血细胞的功能:红细胞：携氧功能受损、溶血粒细胞及淋巴细胞：免疫功能血小板：凝血功能骨髓抑制、红细胞生成素下降：化疗药物、氯霉素生物制品、基因治疗生长因子非那西丁致高铁血红蛋白血症中药注射剂维生素K拮抗剂：华法林化疗药物24药物对血液系统损伤的检测与评价体内实验红细胞计数、血红蛋白白细胞计数及分类血小板计数及凝血功能骨髓检查体外试验溶血骨髓造血细胞培养25Othersystems26思考题药物毒性靶器官的决定因素？如何检测、评价和预测可能的毒性靶器官？参考书Toxicology:Thebasicscienceofpoisons.CasarettandDoull’s.CurtisD.Klaassen,6thedition,2002靶器官毒理学。庄志雄主编。化学工业出版社，2006