5-镇静催眠药

镇静催眠药（sedative-hypnotics）是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。它们对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。Sedative-hypnoticdrugsaredrugsthatcanrelieveanxietyandimprovethestateofsleep.镇静催眠药•镇静催眠药的概念•理想的镇静催眠药•常用镇静催眠药对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。•苯二氮卓类（BDZs）•巴比妥类•其它睡眠的生理意义醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整。（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能目的与要求•1．掌握以地西泮为代表的苯二氮卓类药物的药理作用，作用原理，临床应用和主要的不良反应。2．熟悉巴比妥类药物的作用特点及与苯二氮卓类药物的比较。3．了解水合氯醛作用及其用途。重点和难点•重点：•1．以地西泮为代表的苯二氮卓类药物的药理作用，作用原理，临床应用和主要的不良反应。•2．与巴比妥类药物进行比较。难点：地西泮作用原理苯二氮卓类Benzodiazepinesarethemostwidelyusedanxiolyticdrugsbecausetheyarerelativelysafeandeffective.NNR1R2R3R4R2'R7【作用机制】GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的。lBenzodiazepinesbindtoaspecificregulatorysiteassociatedwiththeGABAA-receptor,whichresultsinincreasedneuronalinhibition.【应用】•抗焦虑作用•镇静催眠药•抗惊厥抗癫痫•中枢神经肌松药•地西泮具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。•具有明显的镇静催眠作用。可用于麻醉前给药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。•临床上用于治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果。临床上用于大脑麻痹患者、脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。【不良反应】•嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。•毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能的失调，呼吸抑制。•一般不会危机生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。[常用制剂及特点]地西泮（diazepam,安定）：口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）：口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）：起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）：作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。附：苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼flumazenilOFCH3NNNOOCH3Flumazenil为咪唑并苯二氮卓化合物，能与BZ特异位点结合。动物实验发现，能竞争性拮抗BZ受体激动剂（如diazepam、estazolam等）。主要用途是BZ类过量的治疗和过量的诊断，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。本药还可用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。第二节巴比妥类•【分子结构】巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S，C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。CNCCCNOOOR1R225Barbituratesareoldersedative-hypnoticdrugsthatdepresstheCNSinadose-dependentfashion,progressivelyproducingsedation,sleep,unconsciousness,surgicalanesthesia,coma,andultimately,fataldepressionofrespirationandcardiovascularfunction.常用制剂长、慢效类：苯巴比妥（phenobarbital,Luminal）中效类：戊巴比妥（amobarbital，Amytal）短效、快效类：司可巴比妥（secobarbital，Seconal）超短效类：硫喷妥（thiopental）起效快（静脉麻醉药）【作用机制】•巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。•抑制谷氨酸受体。•抑制Ca2+通道。•抑制Na+通道。【应用】•1、抗惊厥；•2、抗癫痫（苯巴比妥）；•3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片、APC片等）。用药原则1．严格控制剂量2．严禁滥用3．合理选药•4．合理并用：尽量不并用•5．注意用药反应，及时停药：出现过敏反应即应停药，有过敏史者禁用。长期用药后突然停药可出现戒断症状继续用巴比妥类药危险性更大。第三节其他类水合氯醛(chloralhydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）：（少用）甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（glutethimide)：麻前给药，缩短诱导期H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）：尤适用过敏所致失眠等。教材和参考书•教材：《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。参考书：1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题•1．为什么说巴比妥类药物有逐渐被苯二氮卓类药物取代的趋势？2．Barbiturates与Diazepam的作用及应用有何异同？