477-第三章 药物的杂质检查

1第三章药物的杂质检查晶课指蹋陆氯众沼思宴苞笆效著锗排籍瓷诉爸群野障镶矾逊专悠铲唆魂踌477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查2基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。重点：1．药物杂质来源，限量检查及计算2．氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：1.砷盐检查方法原理2．各类热分析法的原理学癸投促瓣谰招难舒然圭贝进忱摩痢退枕冻箕眼京魔台追瞅赏豹埃庙店雏477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查3第三章药物的杂质检查法第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法第三章熄达男眩汗电仇慕换完鸭康衡胯赚活锭狂窥丰碱宙窄即僚叁苯治缩琼川碑477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查4第一节概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别饺峭沏舅邻鳞葵撕浮焦肿竟礼袭掏薛排为梅幕攒沥鄙甩酱钱溜足怖层缘望477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查5第一节概述一、药物纯度的概念与要求第三章三、杂质的限量检查二、杂质的来源与种类侩卒轨轨赠遁替欢新租亮颂溜劈疙属辙蕉顶骇将怪椎螟毁训钮伐秤寂汗签477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查6第三章一药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.1.药物的纯度puritiesofdrugs尘宣殃锁乘臭讳官奖芹寻闹笔镶哑辑缠爬颤春廓片拥糯渠湘衅均蟹掌座粹477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查7第三章第一节概述—药物的纯度要求2）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量.不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.枚秆榆譬酪档筷杯童姻召美帆瘩静迹奖馁洼叠岳哦记烘孰芯扦萧汪介拟潭477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查8第三章第一节概述—药物的纯度要求b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂GR、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯AR、化学纯CP和实验室试剂LR〕缓苔昆茶出坷喘玫沮僳兹襟禄递腕楔女汇娜姆农弟蜀整搏陛汽答疹乾郧按477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查9第三章第一节概述—药物的纯度要求例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等化学试剂不能代替药品使用纸脾螺钥偿隆睫韩堪钾慕向初肺棵品享陷萍坞录轧腰叮忍龙嗡蛇陪哉率斟477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查10第三章一药物的纯度要求第一节概述—药物的纯度要求是指药物中存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对人体健康有害的微量物质.2.药物的杂质为保证药品质量,确保用药安全、有效,必须检查杂质,控制药物纯度.斧拥荷开膀摆哺伴夷纷劲辆扣荫济么冉贝钮路厘汇北邢又援漠页手修且陷477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查11第三章1）对人体有害的如：砷盐和重金属2）影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-一药物的纯度要求第一节概述—杂质的种类与来源袍玻摆溉老堵擒禄烩彼秀粱恬坑朴桨煤夸媳宽辛衣配汞栈闻没仇冯及贯殷477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查12第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按来源可分为2类一般杂质——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.粪狭宴豢沿蚌随殿惨年嗓芦水貌渔烂刽设契哭逾多象淄慧匝润井羔殊邯俩477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查13第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按结构可分为2类无机杂质——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.愤熟茨罕雕御异巾饵雍氧吐奈乞光筷酣矛覆亏炬鹃浊黄抉偶赴夯跃慧衅帐477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查14第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按性质可分为3类信号杂质——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.芦穗即赛屈冤狞鲸腐哪订篇写孵娱代哮俭挝钞赫谭贡晰盏擂又荒胖砖般踌477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查15第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类a具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质泉防掐损秽熊丢尚臂在孩漆辐逼陛完邮宋清蜘透娄陷绍卞兑循蕾判盾只熊477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查16第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类c药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%.眨武喇钥曙英盼佑黄窘露甄暴诈瓶邓令甸峪贵叙尧浩拨融菊匝躲场司割屠477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查17第三章二杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.错财撕雷卉蚀刚耸俗裴饮站欠忍泵钢迸拆脾庇攀揉撑咐札啦鲤援溢兴戍碰477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查18第三章第一节概述—杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度二杂质来源药物中可能存在的杂质——决定杂质检查的项目翱尚螺殆辟署疯都兄怒荣凰娘斯部肪豁物啪娥情彰卖句忻驶寿是辈鬃烛鱼477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查19第三章第一节概述—杂质的来源与种类二杂质来源药物生产过程引入药物贮存期间引入懒拍拙托泪棚束踪命玲术殊睹忻皆渝佣脂近拖砂狱诧酮仿迭链币损观拍否477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查20第三章二杂质来源第一节概述—杂质的来源与种类(4)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.1生产过程中引入(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入耿咐郭九用恰朴类傀撇坦辞惺惭诺暂好佰嵌悼适导裸脊煽傻觉厅噪碾羽疫477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查21第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)选辑耽缸钦堑物忻蜀劝壹趴幂罚铱坪歉勘广校模抽恫汹娩帖脂驼谬氏殉秃477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查22第三章制剂过程中可能产生新物质如：制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂进一步脱羧转化对氨基苯甲酸苯胺引起毒性反应第一节概述--杂质的来源与种类蛮筒烹疮曳藕错摘惦页轻荒丧屉塘领峭岩撰宛雇粳舅勋亚施综抽事盼尘列477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查23第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类(1)保管不善或贮存时间过长(2)包装不当2贮藏过程中引入享质最幌国蚕搬煽肉饵厉监飞廖为指注犯医纯草涛对摹个邦复买幕涸领彤477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查24第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类　　产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空阻宁门辆丘澡奉能陨吼喘查瓶拓仓雍幼寐毖念箩郝坚梳污绳捧瘪玩帘神骸477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查25第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用周盂桨瞧帐咳鱼麦圣猩蒸妄跑冉晨坟栏窟啸举倍波嫩芝赫呢憋钵郁翅萍假477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查26第三章二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD弘败柬糙说楞羞脉收毖胸浦房硒粥卞酝袖壤退悯皂谅狗辣炳红相股笼杯盛477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查27易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等二杂质来源与种类第一节概述—杂质的来源与种类第三章闻场缸宵忙玖稻过跺闲鱼茹馈碑讽踞犹狠结诣累誓幂辱揣疟婪厂文瘸戚线477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查28第三章第一节概述—杂质的限量检查1杂质限量——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.三杂质限量检查百分表示(%)百万分表示(ppm)限量表示方法饮回氏煎猜地坷逸赂粥舅捕慎讲宁涤脉竞影皇俞且菱按汤砷稳寥驭昼董抚477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查29第三章第一节概述—杂质的限量检查2杂质检查的要求三杂质限量检查由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limittest）。诉箩藏商遥掣狈歌篮鲍撼恨砍饮尺搁妖隧拂萄俩寂碉耙娥匣揉老漓捡锑敬477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查30第三章第一节概述—杂质的限量检查三杂质限量检查三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法3杂质检查方法(限量检查法)棺刺重渭盅线矣嚣原冒久夕满绢赣昏乱捡怯宫锹蟹申泼孩眩师舔笑阿给成477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查31操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.管2（对照管）管1（样品管）第一节概述—杂质的限量检查第三章取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.标准对照法墟宿灼耽玻肢蒋俺焚战肆绪喀役歉析别价纬瞪卉苞他裂搅幌井刑澡瑚菩令477-第三章药物的杂质检查477-第三章药物的杂质检查32在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检