07 内酰胺类抗生素解析

第五章β-内酰胺类抗生素(-lactams)分类β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂等。【化学结构】头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NSCOONHOR2R1-CO37NSCH3CH3ONHCOOHCOR1青霉素类：6-氨基青霉烷酸6-APAβ-内酰胺环β-内酰胺环第一节青霉素类青霉素G来源及化学：由青霉菌培养液中提取1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿1.窄谱iv青霉素G、po青霉素V2.耐酶：iv氯唑西林po甲氧西林3.广谱：iv氨苄西林、po阿莫西林、4.抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林5.抗G(-)杆菌：iv美西林po匹美西林青霉素分类窄谱青霉素体内过程1.不耐酸，口服吸收差，肌内注射吸收快而完全2.分布广，正常时不易通过血－脑屏障，脑膜有炎症时，脑脊液中可达有效浓度以原形经尿排泄,90%肾小管分泌.3.半衰期短，为0.5-2h普鲁卡因青霉素维持24h/苄星青霉素维持15d仅用于轻症或预防感染1.抗菌谱【窄谱】革兰氏阳性菌A.G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌B.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌C.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌D.G-杆菌E.螺旋体、放线杆菌：梅毒、钩端、回归热脑肺溶血绿葡萄球，螺放产炭破白喉抗菌作用2.抗菌机制－作用于青霉素结合蛋白（PBPS）①抑制细菌细胞壁的合成②触发细菌的自溶酶3.耐药性1、产生水解酶-内酰胺酶2、酶与药物牢固结合——牵制机制3、PBPs靶位改变与抗生素亲和力降低4、改变菌通透性5、细菌缺乏自溶酶临床应用敏感G＋/G-球菌、G＋杆菌、螺旋体感染首选药1.溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎脑膜炎球菌：脑膜炎草绿色链球菌：心内膜炎螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热2.G＋杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌不良反应1.过敏反应以皮肤过敏反应较多见，过敏性休克，药疹，血清病型反应，溶贫及粒细胞减少等，发生与发展迅速临床表现：①呼吸道症状；②循环衰竭；③中枢神经系统症状各种抗生素中最高的，约0.7%-10%（平均5%）。治疗：一问；二试；三抢救肾上腺素为必备的抢救药物。防治：1.询问过敏史2.皮试30min3.初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试4.避免饥饿时注射5.用药后观察30min6.用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药2、毒性反应：鞘内注射和全身大剂量用药青霉素脑病臀部肌注坐骨神经损伤3、赫氏反应：在青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加重的现象，称赫氏反应表现为发热、寒战、喉痛、心动过速等。耐酸青霉素类青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林抗菌作用：抗菌谱=青霉素优点：耐酸，口服吸收好（60%）缺点：抗菌活性弱、不耐酶临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防过敏反应——新青霉素II，氯唑+双氯+氟氯抗菌谱＝青霉素G,抗菌活性青霉素G特点：不易被青霉素酶水解。优点：耐酸、耐酶、可口服和注射用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等耐酶青霉素——氨苄西林——阿莫西林特点：耐酸可口服、对G+、G-（G-杆菌）细菌都有杀菌作用不耐酶，对铜绿假单胞菌无效不良反应：二重感染广谱青霉素阿莫西林（葛兰素）片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂羧苄西林,替卡西林,磺苄西林,哌拉西林,呋苄西林,阿洛和美洛西林抗菌作用1.对G－杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌2.G+≤氨苄西林3.不耐酸、不耐酶；注射给药临床应用：烧伤继发感染尿路感染+庆大抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类美西林和匹美西林替莫西林特点：G-杆菌作用强，铜绿假单胞菌无效应用：大肠杆菌及敏感肠杆菌所致的尿路感染抗G－杆菌青霉素优点：抗菌谱青霉素抗菌活性青霉素对-内酰胺酶的稳定性高过敏反应青霉素较好药动学特点第二节头孢菌素类头孢菌素分类分类药物一代二代头孢噻吩iv、头孢氨苄po头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po头孢唑林,头孢拉啶iv/po头孢他啶、头孢曲松iv头孢克肟po三代四代头孢匹罗、头孢吡肟iv第一代头孢菌素常用药：头孢噻吩，头孢噻啶，头孢氨苄，头孢唑啉，头孢拉啶特点：①G+强二三代,G-差;②β内酰胺酶稳定性二三代;③肾毒性二三代临床应用:G+感染---金葡菌+肺炎球菌+链球菌不良反应:①过敏反应;②肾毒性;③胃肠道反应第二代头孢菌素常用药：头孢孟多，头孢呋辛钠，头孢呋辛酯，头孢尼西，头孢克洛等特点：①G-强一代,G+一代;②β内酰胺酶稳定性一代,三代;③肾毒性一代,三代临床应用:G+G----胆道尿路感染,肺炎,败血症等不良反应:①过敏反应(以皮疹为主);②肾毒性(不明显);③胃肠道反应第三代头孢菌素常用药：头孢三嗪，头孢他啶，头孢哌酮，头孢噻肟，头孢唑肟特点：①G-强一二代,G+差一二代;②β内酰胺酶稳定性高一二代;③几乎无肾毒性;体内过程:分布广,可分布于前列腺,房水,胆汁;血脑屏障.临床应用:①一般感染不首选;②治疗严重G-杆菌感染;③铜绿假单胞菌:首选头孢他啶或头孢哌酮不良反应:轻分类一代二代三代G+菌G－菌肾毒性铜绿假单胞菌++++++0+G＋菌感染++++0++耐酶应用0G-菌感染+重症耐药G-菌++++++++0【药理作用】厌氧0+++四代+++++++++三代耐药感染0++++++头孢曲松（瑞士罗氏公司）【不良反应】与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：一二代较强三代二重感染头孢孟多、头孢哌酮低凝血酶原症或血小板减少严重出血头痛、头晕、可逆性中毒性精神病第三节非典型β-内酰胺类碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-β内酰胺类β内酰胺酶抑制药亚胺培南/美罗培南（美平）特点：广谱、强效、耐酶、毒性低,在体内被脱氢肽酶水解失活，故临床所用制剂是与西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）等量配比的复方注射剂泰能。临床应用：G+/G-所致重症感染美罗培南：对脱氢酶稳定碳青霉烯类头霉素类常用药：头孢西丁,头孢美唑,头孢替坦等特点：抗菌谱及抗菌活性=第二代头孢对β-内酰胺酶高度稳定一定抗厌氧菌作用用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染氨曲南、卡卢莫南窄谱，抗需氧G－菌（铜绿假单孢菌）耐酶、低毒、不易耐药应用：敏感G－需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染单环β-内酰胺类共同特点:1、本身没有或有较弱的抗菌活性，但可抑制β-内酰酶，从而保护β-内酰类抗生素活性2、对不产酶的细菌无增强效果常用药：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦β-内酰酶抑制药1.克拉维酸阿莫西林/克拉维酸＝安灭菌替卡西林/克拉维酸＝泰门丁2.舒巴坦氨苄西林/舒巴坦＝优力新头孢哌酮/舒巴坦＝舒普深氨苄西林/舒巴坦双酯化合物＝舒他西林复方制剂思考题1.青霉素的作用机制,临床应用及不良反应?2.四代头孢菌素的作用特点?