12 镇静催眠药

林宝琴药理教研室中药学院广州中医药大学Email:[e-mail]:020-39358085QQ：964605608中枢神经系统药药理学概论中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。CNS主要维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂。表现形式原有功能降低(抑制)(中枢抑制药)原有功能提高(兴奋)(中枢兴奋药)作用于CNS系统的药物主要通过影响中枢突触传递的不同环节(递质、受体、受体后信号转导等)，从而改变人体的生理功能。中枢神经系统内的递质递质部位作用乙酰胆碱Ach脊髓前角运动神经元纹状体丘脑后外侧核的神经元与大脑皮层感觉区之间的突触传递，脑干网状结构中的某些神经元之间，边缘系统的海马以及大脑皮层内部骨骼肌收缩锥体外系运动功能的调节传递特异感觉，提高大脑皮层的觉醒状态，以及促进学习与记忆等活动单胺类DANA5-HT中脑黑质脑桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分中缝核内抑制骨骼肌收缩大脑皮层的神经元起兴奋作用，维持皮层的觉醒状态与情绪生理反应、睡眠的发生有关氨基酸类GluGlyGABA大脑皮层和脊髓背侧脊髓前角内闰绍细胞大脑皮层与小脑皮层，纹状体-黑质的投射纤维兴奋性递质对前角运动神经元起抑制作用抑制性递质肽类中枢神经系统药镇静催眠药镇痛药抗癫痫药抗精神失常药解热镇痛抗炎药镇静催眠药•镇静药：缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。•催眠药：促进和维持近似生理睡眠的药物。•两者的区别取决于剂量的大小，故统称为镇静催眠药。hypnoticsandsedatives学习目的掌握：地西泮的药理作用、作用原理、用途及不良反应和注意事项；熟悉：1.苯二氮卓类的体内过程2.地西泮代替戊巴比妥用于治疗各种失眠的原因3.巴比妥类药物的分类、作用特点、用途和不良反应4.巴比妥类药物急性中毒的表现及处理措施了解：其他镇静催眠药的药理作用及不良反应生理睡眠睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用SWSREMSWSREMSWSREMSWS快动眼睡眠期rapideyemovementsREM1期2期3期4期0期睡眠潜伏期非快动眼睡眠期(NREM)慢波睡眠期(SWS)REMSWS生理睡眠（根据脑波形状划分的睡眠阶段）非快动眼睡眠（NREMS）快动眼睡眠（REMS）时间90分/次（4～5次/晚）15分/次（4～5次/晚）眼活动非快动眼快动眼梦少、片断多、完整、生动夜惊夜游多发生（3和4期）---意义大脑皮层的休息、生长发育、智力发育、学习记忆、躯体休息一般镇静催眠药对正常睡眠的影响对临床应用有好处REMS反跳3）REM睡眠时间缩短2）NREMS延长1）睡眠潜伏期缩短药物分类及特点1.苯二氮卓类2.巴比妥类3.其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二氮卓类相比安全性较差水合氯醛目前虽仍应用，但较少使用新型药物：佐匹克隆、扎来普隆药物作用特点：①剂量:小→中→较大→大→中毒作用:镇静→睡眠→抗惊厥→麻醉→呼吸肌麻痹②长期、反复使用→耐受性和依赖性购药金额排前3位：•唑吡坦——50.7%法国赛若非安万特•咪达唑仑——37.8%•佐匹克隆——6.4%第一节苯二氮卓类NCCNR7R2R4R`2R1CR31，4苯并二氮卓表15－1常用苯二氮卓类药物作用时间及分类作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类(3-8h)三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxazepam）12~42~310~20有活性（7）无活性中效类(10-20h)硝西泮（nitrazepam)艾司唑仑（estazolam）劳拉西泮（lorazepam）替马西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）2222~312610~2410~2010~4024~48无活性无活性无活性无活性弱活性长效类(24-72h)地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）地西泮DiazepamDiazepam旧称安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。1、吸收：口服吸收良好而安全，肌注吸收慢而不规则，iv显效快速。2、分布：广，血浆蛋白结合率95%，脑脊液浓度高（脂溶性高）。3、代谢：在肝药酶作用下进行生物转化，其代谢物具有与原型药物相似的药理活性，且半衰期比原型药物更长。【体内过程】【作用机制】神经元兴奋性(加强GABA的抑制效应）细胞膜超极化Clˉ内流↑Clˉ通道开放频率↑促GABA与GABA-R结合BDZ+BDZ-RBDZ+BDZ-R复合物↓↓↓↓【药理作用及临床应用】1.抗焦虑作用-强机制：作用于边缘系统中的BZ受体用途焦虑症（小于镇静剂量，2.5-5mg/次，3次/d），对焦虑伴有失眠的患者最好；麻醉前用药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量；心脏电击复律、内镜检查前给药，iv，可致暂时性记忆缺失作用术后不复记忆；2.镇静催眠作用:作用睡眠潜伏期↓睡眠时间↑（NREMS的2期↑，3期和4期↓）觉醒次数↓特点反跳现象少：对REMS影响小治疗指数大：大剂量对呼吸中枢抑制不明显后遗作用弱不影响其它药物的代谢用途：各种神经衰弱、失眠患者（5-15mg/次，睡前服）3、抗癫痫、抗惊厥作用特点：快、安全用途：地西泮（缓慢iv.，5-20mg/次）：癫痫持续状态--首选各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。4.中枢性肌松作用有较强的中枢性肌松作用，但不影响正常活动。机制：抑制脊髓多突触反射，可缓解人大脑损伤致肌肉僵直。适应症：治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直。腰肌劳损及内窥镜检查所致肌肉痉挛。1.治疗量：头晕、困倦、乏力、嗜睡等；长效类用药后次晨有“宿醉反应”;2.过量：共济失调、顺行性健忘、视力模糊、构思障碍、精神错乱、震颤等;3.大剂量：共济失调;4.长期用药可产生一定耐受性，需增加剂量;5.与其他中枢抑制药有协同作用;【不良反应】小、轻、安全范围大5.与其他中枢抑制药有协同作用•卓别林死因之谜：酒后服用镇静催眠药而死亡•1977年12月24日，世界著名喜剧大师卓别林在瑞士的韦微设鸡尾酒宴与亲友欢聚。宴会散席后家人及亲友都入睡了，而卓别林还不能入睡，于是他如平日一样服用了几片安眠药，不久就昏昏沉沉地睡着了。第二天当家人来叫他起床时，发现他已死于梦中多时了。后来，美国人对卓别林的死因进行了细致的分析研究，结果提示卓别林是死于酒后服用镇静催眠药引起的中毒。•为什么酒后服用镇静催眠药能置人于死地呢？•因为酒精本身具有麻痹神经的作用，神经系统反应性降低。如果酒后再服用镇静催眠剂，产生协同作用。•酒精（乙醇）和安定类药物单独应用时的致死血药浓度分别为500~800毫克及10~29毫克，而两者合用时的致死血药浓度则分别为100毫克及0.5毫克。可见饮酒后服用安定类镇静药着实很危险。酒后服用镇静催眠药中毒也很难抢救，同样道理，服用各类镇静催眠药后亦应忌饮酒。6.久服有依赖性和成瘾性，停药时出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。本类药物的戒断症状发生较迟、较轻;7.急性中毒：昏迷、呼吸抑制•解救：氟马西尼（flumazenil,选择性苯二氮卓结合位点的拮抗剂）禁忌症：年老体衰，心、肺及肝功能减退者慎用。急性窄角性青光眼、重症肌无力、孕妇及哺乳期妇女忌用。第二节巴比妥类(barbiturates)发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究NHOOOR1R2HN135【体内过程】•苯巴比妥呈弱酸性•口服或注射均易吸收.•消除：脂溶性高的（硫喷妥钠）为肝代谢；脂溶性较低的（苯巴比妥）为原形肾排泄；•苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂.【作用原理】1、能与GABA-苯二氮卓类/CI-离子通道大分子复合体相结合→延长CI-通道的开放时间→促进GABA介导引起的CI-内流→抑制多突触反应。2、减弱或阻断谷氨酸介导兴奋除极，从而引起中枢抑制作用。【药理作用】中枢抑制作用镇静催眠抗惊厥抗癫痫麻醉中毒【用途】1．镇静催眠抑制脑干网状上行激活系统。镇静、催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒后，有嗜睡感。已少用。2．抗高热、破伤风所致惊厥3．抗癫痫（苯巴比妥）癫痫大发作及癫痫持续状态5、麻醉及麻醉前给药诱导麻醉---硫喷妥钠麻醉前给药---戊巴比妥【不应反应】1.后遗效应2.耐受性3.成瘾性4.抑制呼吸：是致死的主要原因5.急性中毒：以中枢广泛抑制为主要表现1.诱导肝药酶加速自身代谢2.神经组织对巴比妥产生适应性解救原则：（1）排除药物①机械辅助呼吸抢救，洗胃②加速排泄（碳酸氢钠或乳酸钠）③人工透析；（2）支持疗法脑内药物向外周血转移↑药物透过血脑屏障↓→碱化血液碱化尿液→肾小管重吸收↓→排泄↑项目苯巴比妥西地泮治疗指数较小大安全性引起麻醉不引起麻醉反跳现象有少肝药酶诱导作用无后遗作用有轻依赖性较重较轻苯巴比妥和地西泮比较三、其他镇静催眠药水合氯醛（Chloralhydrate）最早治疗失眠药物之一。白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。优点：服后15min即可入睡，NREM2,3期延长，不缩短REM,维持6～8h。缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖成瘾。用途：少用于安眠药，小儿高热惊厥用10％水合氯醛灌肠。丁螺环酮（buspirone)1.抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。2.约0.5-1h达峰，T1/2为2-4h，起效慢，服药后1～2周才显现。3.非苯二氮卓类，激动突触前5-HT1A→5-HT释放↓→抗焦虑。咪唑吡啶衍生物，新一代非苯二氮卓类催眠镇静药。作用快，服药后30分钟起效。由于其在血中的半衰期约为2.5h，所以是短效的催眠药。唑吡坦（zolpidem)机制：选择性激动GABA1受体的BZ1受点。药理作用：抗焦虑、抗惊厥和中枢肌松作用弱，仅用于镇静和催眠。入睡时间缩短，夜间醒觉次数减少，总睡眠时间延长。主要作用于睡眠周期的非眼快动相第二睡眠时相，增加或不增加慢波睡眠，对眼动快相的作用轻微。适应症：治疗偶发性、暂时性、慢性失眠症。佐匹克隆（Zopiclone）•化学名：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮•最初以商标名称“Imovane”上市。•佐匹克隆在香港被药物滥用者俗称“白瓜子”。【作用机制】作用于苯二氮卓受体，但结合方式不同于苯二氮卓类药物。【药理作用】常规剂量具有镇静催眠和肌肉松弛作用。为速效催眠药,能延长睡眠时间,提高睡眠质量,减少夜间觉醒和早醒次数。本品的特点为次晨残余作用低。【功效主治】各种失眠症【不良反应】–与剂量及患者的敏感性有关。–偶见思睡、口苦、口干、肌无力、遗忘、醉态–有些人出现异常的易恐、好斗、易受刺激或精神错乱、头痛、乏力。–长期服药后突然停药会出现戒断症状（因药物半衰期短故出现较快），可能有较轻的激动、焦虑、肌痛、震颤、反跳性失眠及恶梦、恶心及呕吐,罕见较重的痉挛、肌肉颤抖、神志模糊（往往继发于较轻的症状）。•国家食品药品监督管理局2010年05月24日发布药品不良反应信息通报（第28期）警惕镇静催眠药引起的异常睡眠行为。•镇静催眠药在缓解病人紧张、焦虑和失眠症状以及抗惊厥、抗癫痫等方面确有使用价值。但长期服用这类药物，几乎都能引起耐受性、习惯性、成瘾性，同时也存在对这类药物的滥用现象。因此应严格掌握适应证，合理用药，避免滥用。•镇静催眠药的异常睡眠行为风险包括睡行症、梦驾症（在服用镇静催眠药后不清醒的状态下驾车，而没有任何印象）或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为，包括准备食物、进食、打电话和性交等。关于修订镇定催眠药说明书的通知国食药监注[2010]360号201