三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展

三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展TNBC的定义及流行病学TNBC的分型、特征及标志物TNBC的预后TNBC的治疗进展St.Gallen共识的乳腺癌分子亚型：亚型临床-病理学定义治疗策略LuminalAER和PR阳性，HER-2阴性，Ki-6714%且复发风险低内分泌治疗非常关键LuminalBER阳性，HER-2阴性，PR阴性或Ki-67高或复发风险高内分泌治疗+大部分需要化疗ER阳性，HER-2阳性，任何Ki-67，任何PR内分泌治疗+化疗+靶向HER-2阳性型ER和PR阴性，HER-2阳性靶向，尚无最佳化疗方案，但应包含蒽环类和紫杉醇类药物三阴性型ER、PR、HER-2均阴性化疗其他特殊类型内分泌治疗敏感内分泌治疗内分泌治疗耐药化疗定义三阴乳腺癌(TNBC)定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及HER2过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型TNBC与基底细胞样乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,4TNBCBRCAdeficientBLBC流行病学每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过17万为三阴乳腺癌(TNBC)1–30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁3TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右4TNBC的分型、特征及标志物TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占75%~80%TNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关TNBC标志物表达情况ERPRHER2CK5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1++++++_____注:HR:激素受体;EGFR:表皮生长因子受体:CK:细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白;AR:雄激素受体TNBC的预后预后极差，5年生存率不足15%复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤大小(2cm或2cm,p=0.02)、淋巴结状态(阳性或阴性,p=0.0001)和月经状况(绝经前或绝经后,p=0.001)相关ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对TNBC治疗建议(1)对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药物治疗对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具有1类证据水平(1A)的标准治疗对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应相对较少，患者生活质量较高ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对TNBC治疗建议(2)二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循证医学证据每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗，应考虑患者是否具备良好的体能状态评分(PS)及其对之前化疗的反应不主张大剂量化疗NCCN指南对TNBC治疗建议(1)激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐–pT1、pT2、pT3同时pN0或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶≤2cm)的患者：肿瘤≤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗；肿瘤0.6~1.0cm，考虑化疗(1类证据)肿瘤1cm，应行辅助化疗(1类证据)–淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据)NCCN指南对TNBC治疗建议(2)ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分泌治疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐–仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验–有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方案无效或ECOG评分≥3，终止化疗，给予姑息治疗TNBC的治疗进展化疗–蒽环类与紫杉类–健择联合紫杉醇–卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂–紫杉醇联合贝伐单抗–多西他赛联合贝伐单抗–化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体–伊立替康联合西妥昔单抗–卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂蒽环类与紫杉类因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期(n=111)平均化疗有效的时间(周)一线治疗12二线治疗9三线治疗4蒽环类与紫杉类疗效欠佳的原因–这两类药物通常用于辅助化疗–大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应–无疾病时间短是否有更有效的细胞毒药物可供选择？ChaconRD,etal.BreastCancerResearch2010;12(S2):S3.健择联合紫杉醇一线治疗：多中心、非随机、开放的I/II期研究入组标准–日本MBC或无法手术的局部晚期BC患者–接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病进展–未接受过针对转移病灶的化疗–入组前新辅助/辅助化疗(包括紫杉类)必须超过12个月AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗n=62第一阶段：12例患者分两组(各6例)接受紫杉醇175mg/m2联合健择1000mg/m2或健择1250mg/m2以决定推荐剂量第二阶段：另50例患者接受推荐剂量的健择(1250mg/m2)联合紫杉醇175mg/m2AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗主要终点–缓解率提高25%的95%可信区间(CI)下限次要终点–中位缓解期–至肿瘤进展时间–中位生存期–1年及2年生存率AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗给药方式药物剂量(mg/m2)途径给药时间G1000组健择紫杉醇1000175静脉静脉d1,d8;q3wd1;q3wG1250组健择紫杉醇1250175静脉静脉d1,d8;q3wd1;q3wAogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗肿瘤缓解及至事件时间(RECIST标准)N肿瘤缓解情况n(%)至事件时间中位(月)(95%CI)CRPRSDPDNERR(95%CI)DORTTPG1250组560(0.0%)25(44.6%)14(25.0%)11(19.6%)3(5.4%)44.6%(31.3,58.5)7.9(5.6,11.0)8.6(6.5,10.3)三阴140545035.7%4.5(2.8,9.3)6.0(1.4,7.3)非三阴42020136347.6%8.2(7.3,13.2)9.6(7.4,13.6)AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.卡培他滨联合伊沙匹隆三线治疗：两个大型III期研究的汇总分析–046(JCO2007)：对蒽环类及紫杉类耐药的MBC–048：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的MBCC=卡培他滨；I=伊沙匹隆RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.C(1250mg/m2pobid×14dq3w)I(40mg/m2IV3hq3w)+C(1g/m2pobid×14dq3w)随机•MBC(N=1973)(046+048)•TNBC443例TNBC汇总分析(ICvs.C)•RR:31%vs.15%•PFS:4.2个月vs.1.7个月卡培他滨联合伊沙匹隆：三线治疗IC(n=191*)C(n=208*)ORR(%)3115PFS，中位(月)(95%CI)4.2(3.6-4.4)1.7(1.5-2.4)HR(95%CI)0.63(0.52-0.77)n=213**n=230**OS，中位(月)10.39.0(95%CI)(9.1-11.8)(6.7-10.6)HR(95%CI)0.87(0.71-1.07)*在046所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及PFS.**所有随机分组患者。TNBC亚组的治疗结果RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.C=卡培他滨；I=伊沙匹隆虽对化疗敏感，但疾病进展仍十分迅速，化疗联合生物制剂是否是更佳的选择？TNBC的治疗进展化疗–蒽环类与紫杉类–健择联合紫杉醇–卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂–紫杉醇联合贝伐单抗–多西他赛联合贝伐单抗–化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体–伊立替康联合西妥昔单抗–卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂紫杉醇联合贝伐单抗O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.一线治疗：E2100(多中心、开放、随机、对照、III期研究)紫杉醇+安慰剂紫杉醇+贝伐单抗随机TNBC亚组分析Pvs.P+B•PFS:4.7个月vs.10.2个月•HR=0.45•95%CI=0.33-0.61患者(N=685)•未接受过化疗•MBCP(90mg/m2IV1hqw×3w)+B(10mg/kgq2w)q4wP(90mg/m2IV1hqw×3w)+安慰剂q4w多西他赛联合贝伐单抗多西他赛+安慰剂多西他赛+贝伐单抗7.5随机患者(N=736)•未接受过化疗•局部复发或MBC•HER2阴性TNBC亚组分析Dvs.D/B(15mg/kg)•PFS:6.0个月vs.8.1个月•HR=0.6•95%CI=0.39-0.92多西他赛+贝伐单抗15•最多不超过9个周期随机一线治疗：AVADO(多中心、双盲、随机、对照、III期研究)O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.DB7.5=D(100mg/m2q3w)+B(7.5mg/kgq3w)DB15=D(100mg/m2q3w)+B(15mg/kgq3w)D(100mg/m2q3w)+安慰剂化疗联合贝伐单抗紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w健择1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)R化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移性乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗-VEGF治疗N=684疾病进展后允许交叉至GCI组紫杉类或健择或卡培他滨或长春瑞滨研究者决定化疗方案2:1分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010RIBBON-2研究亚组分析二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有PFS获益，OS有延长趋势A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010治疗化疗–蒽环类与紫杉类–健择联合紫杉醇–卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂–紫杉醇联合贝伐单抗–多西他赛联合贝伐单抗–化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体–伊立替康联合西妥昔单抗–卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究入组标准–病灶可测量的MBC–既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗n=19，其中TNBC11例(58%)11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%HobdayTJ,etal.ASCO2008Abstract1081.药物剂量(mg/m2)途径给药时间伊立替康80静脉d1,d8;q3w西妥昔单抗首剂400之后250静脉d1qw；q3w卡铂联合西妥昔单抗CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.患者(N=102)•转移性TNBC•病灶可测