脑膜癌病诊治进展

仁爱济世良医康民脑膜癌病诊治进展安徽医科大学第二附属医院神经内科唐黎黎仁爱济世良医康民一、定义及历史脑膜癌病（Meningealcarcinomatosis,MC）又称癌性脑膜炎，是以脑和脊髓的软脑（脊）膜内转移性肿瘤细胞弥漫性或多灶性、局限性浸润为特点，可有/无脑和脊髓实质内转移性肿瘤结节的中枢神经系统转移瘤。1870年Eberth在肺癌患者的尸体解剖中偶然发现并描述。1902年Sieffert将这一类癌细胞的软脑膜弥漫性或多灶性浸润所引起的具有特殊临床表现的疾病称为MC。其原发灶隐匿，转移形式特殊，常在原发灶未显示以前已转移至软脑及软脊膜并引起相应的临床症状和体征，不少病例至死亦未发现原发灶。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民二、转移途径MC一般由中枢神经系统以外的原发肿瘤经血液或淋巴转移种植播散引起，主要通过血行扩散或局部直接侵犯达软脑膜或脊膜，发生弥漫性蛛网膜下腔浸润。1、血源转移到颅内，而后浸润软脑膜达蛛网膜下腔2、血源转移到脉络膜丛血管后而达蛛网膜下腔3、转移到Batson静脉丛而达静脉窦，侵犯脑膜4、沿周围神经或神经周围淋巴管浸润逆行进入椎管并达蛛网膜下腔5、先转移到颅骨再侵犯脑膜安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民三、发病率及原发肿瘤占全身癌转移病人的4-7%其中6-38%的患者往往难以发现原发肿瘤灶原发灶：欧美-乳腺癌最多日本-胃癌第一国内-肺癌最常见，其次胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等原发肿瘤以腺癌占大多数，鳞癌罕见安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民四、临床表现及诊断标准头痛：最常见的首发症状，常伴恶心呕吐高颅压：早期临床症状颈抵抗：颅高压致脊神经受压或脊神经根因癌细胞侵犯受刺激脑神经：十二对脑神经均可受累，以Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ对脑神经多见癫痫发作、认知功能障碍、精神异常：大脑皮层受累多无发热亚急性或慢性起病，但进展快进行性恶化，预后差，确诊后平均生存期2-3月安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民四、临床表现及诊断标准国内文献表明高颅压：84%颅神经受累：44.7%意识不清：27.7%抽搐：26.6%认知功能障碍、肢体无力及麻木：5.3%安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民四、临床表现及诊断标准国内标准①有明确的癌症病史②临床上有新进出现的神经系统症状和体征③典型的CT、MRI影像表现④脑脊液细胞学检查阳性凡具备1、2项加上3或4即可确诊。如患者原发肿瘤存在，且有单独明确的影像学表现，即使脑脊液细胞学检查阴性也可诊断。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民四、临床表现及诊断标准安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民MC临床流程化分层诊断标准(1)临床出现进行性加重的脑脊膜轴线受损症状体征：颅高压，颅神经和脊神经根受损，脑膜刺激征，则病变定位在脑脊膜轴线。临床首选CSF检查，若CSF常规和生化检测均有不同程度的压力、蛋白、细胞数升高，糖氯降低；排除相关颅内压升高疾病、中枢感染性疾病及引起此类症状的其他疾病；有或无恶性肿瘤病史；定性诊断为临床很可能MC。(2)在(1)的基础上，CSF生化检查提示糖降低；肿瘤指标血清或CSF中肿瘤标志物升高；MRI增强有提示性改变；肿瘤筛查阳性；有上述指标之一者，定性诊断为实验室支持很可能MC。(3)在(1)的基础上，规范化脑脊液细胞学一旦查找到恶性肿瘤细胞，定性诊断为病理确诊MC。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民常常误诊、漏诊原因1、早期临床表现为颅内高压和脑膜刺激征，脑神经损害或抽搐，无特异性。2、大部分患者没有肿瘤病史或家族史，部分患者始终查不到肿瘤原发灶。3、脑膜受累无占位效应，且病变信号与邻近CSF对比不明显，MR平扫和增强结果正常或无特异性改变，影像学常不能提示诊断甚至导致排除颅内肿瘤的可能。4、CSF常规生化改变与结核性或隐球菌性脑膜炎类似。脑膜癌病患者年龄偏大，一般情况差，病情进行性进展，治疗效果差可以提示诊断。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民五、实验室检查1、脑脊液常规检查压力：增高，脱水降颅压效果不佳白细胞：轻度增高，以单核细胞、激活型单核细胞增多为主蛋白：明显增高，癌细胞造成血脑屏障破坏，血管通透性增加，肿瘤代谢产物化学刺激，肿瘤组织出血坏死软化以及颅底那哦哦多出黏连引起脑脊液循环受阻等引起糖：降低，肿瘤细胞分解糖并且阻滞血糖透过血脑屏障氯化物：正常或降低，由于葡萄糖降解产酸，酸性环境下氯化物下降，同时高颅压呕吐也可使氯化物下降安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民五、实验室检查2、脑脊液细胞学检查早期、多次脑脊液细胞学检查是确诊的可靠依据典型表现：细胞大小不一，核浆比例增大，核异型性明显，核分裂增加及胞浆深染等，且癌细胞常聚集成团。偶尔有癌细胞形态不典型，易与退变的单核细胞及脱落的脉络膜、蛛网膜细胞混淆，造成误诊，漏诊。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民MC形态学表现1、肿瘤细胞大小不一，形态各异2、胞核偏大，核浆比例失调（4:1）3、核形态多变，有分叶、芽痕等恶性征象4、染色质增多（DNA合成增多所致），颗粒粗糙嗜碱性5、核分裂活跃，有异常的有丝分裂，分裂不对称，有的呈环状6、胞浆内可有色素颗粒，大的特殊空泡形成7、核仁明显，呈多形性，占染色质大部分8、核膜增厚，边缘有锯齿状压痕和磨损，可近似裸核细胞9、细胞与细胞间排列不整齐，呈簇状出现，细胞和细胞核大小不均一为重要特征。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民肺腺癌：肿瘤细胞体积大，核呈圆形或半月形，核仁明显，胞浆深染，核浆比例增大。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民慢性粒细胞性白血病：肿瘤细胞体积大，成团聚集，呈肾形火不规则形，核异质，形状不规则，核仁明显。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民乳腺癌：肿瘤细胞体积大，多核不规则，胞浆深染，核浆比例大。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民肺腺癌：肿瘤细胞散在分布，大小不一，胞膜增厚，有突起，核较一致，胞浆嗜碱性。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民腮腺癌安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民肺癌安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民我科部分确诊脑膜癌患者的细胞学表现安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民我科部分确诊脑膜癌患者的细胞学表现安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民五、实验室检查3、脑脊液免疫细胞化学检查通过不同抗体标记细胞，以鉴别细胞的组织起源不能代替脑脊液细胞学检查，但可以增加MC诊断的敏感性常用指标：癌胚抗原上皮膜抗原安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民肺腺癌：免疫细胞化学染色，肿瘤细胞Ckpan阳性，胞浆呈棕黄色安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民五、实验室检查4、其他标志物乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白，β-葡萄糖醛酸苷酶等都有较高的敏感性，但缺乏特异性。最近研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）具有良好的灵敏度和特异性。在MC的高危人群，如肺癌、乳腺癌及恶性黑色素瘤患者中进行VEGF的适时检测，有利于MC患者的早期诊断。趋化因子CXCR4、人基质细胞衍生因子1在乳腺癌细胞侵袭和转移中发挥着重要作用。CXCR1、CXCR2、CXCL-8、表皮生长因子受体等的价值在研究中。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民五、实验室检查5、分子生物学检查：PCR技术一代测序被用来检测已知肿瘤的基因改变，目前已知癌变基因包括：：KRAS（肺癌、结直肠癌）、EGFR（肺癌）、HER-2（乳腺癌）；VEGFR（结肠癌）、UGT1A1(白血病)、TUBB3(非小细胞肺癌)、BRCA1(卵巢癌)等。新一代测序技术（nextgenerationsequencing，NGS）作为高通量测序，已被应用于液体活检技术。PENTSOVA等通过对53位怀疑或者确诊为中枢神经系统肿瘤的患者进行腰穿，提取脑脊液中的循环肿瘤DNA（cfDNA），对其进行341个肿瘤相关基因二代测序后发现这些患者的脑脊液存在临床相关基因突变，该研究结果证实液体活检可作为早期诊断及监测中枢神经系统肿瘤进展的手段。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民六、影像学（MR）检查脑膜强化硬脑膜富含血管且血管内皮细胞之间缺乏紧密连接，不形成血脑屏障，静脉注射GD-DTPA后扫描可强化，通常见于硬脑膜返折处如海绵窦、麦克尔腔、大脑镰、天幕、矢状窦旁脑凸面的硬脑膜，表现为薄而不连续的线状强化。正常人硬脑膜强化长度应小于3cm，强化范围应小于50%。软脑膜薄而富有血管，紧贴脑表面，随脑回深入脑沟裂内，其毛细血管内皮细胞之间紧密连接，故存在血脑屏障。蛛网膜薄而透明，缺乏血管，与软脑膜一起统称为柔脑膜，正常人柔脑膜不强化。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民六、影像学（MR）检查由于蛛网膜和硬脑膜内层紧贴，在影像上无法将两者区分，两层脑膜病变互相波及，单纯蛛网膜受累的强化与硬脑膜或者硬脑膜合并蛛网膜受累的强化相似，不易区分。故根据脑膜强化的部位，影像学上把脑膜异常强化分为：1、硬脑膜-蛛网膜型：线状或线状并结节状强化，沿颅骨内板下方及大脑镰、小脑幕走行，但不伸入脑池、脑沟及脑裂2、软脑膜-蛛网膜下腔型：沿脑表面、脑沟、脑池线状或结节状的强化3、全脑膜型：三层脑膜同时受累。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民六、影像学（MR）检查转移至脑膜的肿瘤细胞，以弥漫型和结节型两种方式生长前者表现为肿瘤细胞在脑膜表面覆状生长，并沿蛛网膜下腔蔓延，后者表现肿瘤细胞在脑膜表面呈局灶性生长，形成大小不等结节。两种方式可单独发生，也可合并出现，常伴有室管膜受累按脑膜强化的形状分为：1、线样强化：表现为脑膜弥漫性局限性线样强化，可同时累硬脑膜、软脑膜和室管膜。2、结节样强化：脑膜呈圆形结节样局灶性强化，场位于脑膜表面，蛛网膜下腔或室管膜下。3、混合型强化：同时具有上述两型表现安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民六、影像学（MR）检查MR平扫：脑膜转移的肿瘤细胞主要浸润脑膜及蛛网膜下腔，通常无明显占位效应，且病变组织与邻近脑脊液无明显对比，ＭＲ平扫对脑膜显示不敏感。可见硬脑膜增厚，增厚的脑膜在Ｔ１ＷＩ上呈等信号，Ｔ２ＷＩ呈高信号，硬脑膜及脑沟内见小结节，结节边界清楚，信号与脑皮质信号相同，部分患者可见到脑室扩大、交通性脑积水或脑沟模糊等非特异性征象。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民六、影像学（MR）检查MR增强脑膜癌病的脑膜强化类型与肿瘤侵犯脑膜三层结构的方式和程度有关。国外文献报道脑膜转移癌病以硬脑膜－蛛网膜单独受累较为常见，软脑膜－蛛网膜下腔型受累较少，且多为弥漫性强化。国内文献报道脑膜强化方式以软脑膜－蛛网膜下腔型强化为主，占59.6%，硬脑膜－蛛网膜型强化只占31.9%，混合型强化较少8.5%；脑膜强化形态以线形强化为主，占76.6%，其次为混合型强化17.0%，单纯结节状强化都在软脑膜－蛛网膜下腔，仅占6.4%，脑膜受累范围多为局限型，占57.4%，弥漫型强化42.6%。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民1、前列腺癌脑膜转移T1WI增强表现为双侧弥漫性硬脑膜-蛛网膜型强化，右侧额部硬脑膜可见明显强化小结节，左侧颞顶硬膜下少量积液。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民2、肺癌脑膜转移矢状位T1WI增强显示弥漫性硬脑膜-蛛网膜型强化，顶骨膨胀性破坏，破坏区下方硬脑膜增厚强化更明显。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民3、乳腺癌脑膜转移T1WI增强可见双侧枕部、小脑表面弥漫性软脑膜-蛛网膜下腔型强化。安徽医科大学第二附属医院神经内科仁爱济世良医康民4、肺癌脑膜转移冠状位T1