合理使用抗生素

1合理使用抗生素东南大学附属中大医院呼吸内科朱晓莉2何为抗菌药物的合理使用明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭病原微生物和(或)控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。3抗菌药物的作用机制和细菌耐药性4抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成损伤细胞膜影响细菌蛋白质的合成抑制细菌核酸的合成其它：抑制细菌叶酸的代谢、抑制结核环脂酸的合成5抗生素的作用机制抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）6细菌耐药现状–一方面多种抗菌药物投入临床应用。–另一方面则是耐药菌株的不断产生。新上市的广谱、高效抗菌药物，应用几年后即出现耐药菌株，其耐药率上升也相当快。–耐药现象不仅见于致病菌，更多的见于条件致病菌。–从单一耐药过渡到多重耐药现象日趋突出。7细菌耐药机制通过酶灭活抗生素–内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶靶位改变–PBP、DNA螺旋酶、核糖体、RNA聚合酶细胞壁对抗生素的通透性下降–对亚胺培南和氟喹诺酮类耐药将抗生素从细菌中泵出–对四环素、喹诺酮类耐药8抗生素耐药内酰胺酶是内酰胺类抗生素发生耐药的最主要的原因。PBP的改变导致耐甲氧西林金葡菌（MRSA)和耐青霉素肺炎链球菌出现。质粒介导内酰胺酶和肠杆菌科产生的超广谱内酰胺酶（ESBL）显著增加。铜绿假单孢菌可因使用氟喹诺酮类和亚胺培南而迅速出现细胞壁通透性改变，从而对其它种类的抗生素产生交叉耐药。9抗生素后效应(PAE)抗生素后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。–氨基糖苷类、喹诺酮类药物对革兰阴性菌有较满意的PAE。–碳青霉烯类药物及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE，–青霉素类药物及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有PAE。10PAE与投药间隔确定抗生素的给药间隔应根据药物浓度超过MIC或最低抑菌浓度的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。11PAE产生机制细菌与抗生素短暂接触后，产生非致死性损伤或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌恢复再生长时间延长。抗生素后促白细胞效应–指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。12抗生素可分为浓度依赖性–即抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而加强，只要细菌与超过MIC浓度的抗菌药物接触，短时间即现杀菌作用，并且可维持一定时间。时间依赖性–即抗菌药物浓度在MIC值以上时抗菌活性不再随药物浓度的增加而增高，并与细菌接触药物的时间呈正相关。14浓度依赖性抗生素原则上浓度依赖性抗生素，应将一日药量集中使用，提高血药峰浓度。氨基糖甙类、喹诺酮类最佳杀菌效果在血药浓度高于MIC10～20倍，细菌在短时间内死亡。包括：氨基糖甙类、氟喹诺酮类、甲硝唑。15时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素的杀菌效果，主要取决于血药浓度超过MIC2～4倍的时间，与血药峰浓度关系不大。其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少达40~60%。包括：β内酰胺类（青霉素、头孢菌素、氨曲南）、糖肽类、克林霉素等。16介于时间、浓度依赖之间的药物碳青霉烯类、第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、万古霉素，投药方法介于两者之间。17投药间隔、药物副作用与血药浓度氨基糖苷类抗生素，相同剂量每日1次应用与分成2～3次应用相比，其药效不变或更好，而其肾毒性与毒性反而降低。喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，一般不建议每日应用1次。–半衰期很长的药物，如左氧氟沙星每日应用1次也有较好疗效。18抗生素序贯疗法抗生素序贯疗法–是指必须静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后，即转换为口服给药的一种给药程序。–主要是β－内酰胺类及氟喹诺酮类。19抗生素序贯疗法β－内酰胺类为时间依赖杀菌药，在病情严重的初期、静脉给药的主要目的是使感染部位迅速达到有效药物浓度，尽快控制病情，然后给予口服同种或至少是抗菌谱相同的同类口服制剂完成治疗。20抗生素序贯疗法氟喹诺酮口服制剂种类多，生物利用度高，体内分布容积大，半衰期较长，抗菌谱广，具有明显的PAE，MBC约为2倍MIC，这些优点决定了其作为序贯疗法的常用药物。左氟沙星和司帕沙星对G＋菌的抗菌活性增强，对支原体、衣原体的活性高，更加适宜于CAP的序贯治疗。21抗生素序贯疗法序贯疗法主要用于CAP的治疗，静脉用药多为2～3天，一般不超过5天；序贯疗法与全程静脉用药，二者在临床有效率及细菌清除率方面无显著差异；22序贯疗法优点明显降低治疗费用；减少住院天数；减少静脉注射的痛苦；减少静脉注射并发症。23重锤猛击下列情况不宜“逐级升级”用药：–严重感染；–全身情况差；–年龄大；–多种合并症。宜选用疗效肯定药物：–泰能–万古霉素24临床应用抗菌药物的基本原则及早确立感染性疾病的病原诊断熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药动学和不良反应按照患者的生理、病理、免疫等状态而合理用药选用适当的给药方案、剂量和疗程严格控制预防用药、联合用药及局部用药的指征强调综合性治疗的重要性，应全面了解宿主、病原菌、抗生素三者的基本情况和相互关系。25合理使用抗生素根据感染部位和经验选用抗生素可靠性较差。–一般情况下，膈以上的感染以革兰阳性菌为主，–膈以下的感染以革兰阴性菌为主，–皮肤和软组织感染以革兰阳性球菌为主。–院外感染与院内感染的常见病原菌不一样：以肺炎为例：院外感染以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低，院内感染以革兰阴性菌为主，如：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，细菌耐药严重。26结合临床药理学和药代动力学特点合理选药和给药方案抗菌药物在感染组织中的浓度在多种可供选择的敏感抗菌药物中，应选择进入感染病灶部位较多的药物。–治疗下呼吸道感染宜选择渗入肺泡较多的药物和易进入痰液的药物以清除痰中病原菌。–青霉素和头孢菌素应给予较大剂量；氨基甙类药物不易透过稠厚的痰液。–治疗化脓性脑膜炎，必须选用容易透过血脑屏障的药物(氯霉素、培氟沙星)和“炎症依赖性抗生素”，如青霉素、头孢呋辛.–对于寄生在巨噬细胞内的病原菌，需选用可渗入巨噬细胞内的药物。27抗菌药物联合疗法的适应症病因未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染较长期用药细菌有产生耐药可能者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少28抗菌药物在特殊情况下的应用29肝功能减退时的抗菌药物应用药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应发生，故肝病患者仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药，如林可霉素、克林霉素等。主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，此类药物在肝病时宜避免应用，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。30肝功能减退时抗菌药物的应用药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显。严重肝病时需减量使用。如哌拉西林、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢噻肟等。药物主要由肾脏排泄，肝功能减退时无需调整减量如氨基糖甙类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶等。31肾功能减退时抗菌药物的应用维持原量或剂量略减：主要由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄的药物–大环内酯类、利福平、多西环素等，青霉素和头孢菌素的部分品种肾肝均为重要清除途径者亦属此类剂量需适当调整者：无明显肾毒性或仅轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内明显积聚，血半衰期明显延长，因此需适当减量，主要包括青霉素和头孢菌素中的大多数品种。32肾功能减退时的抗菌药物应用剂量必须减少者：有明显肾毒性，且主要经肾脏排泄，如氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素等。肾功能减退时不宜应用者：包括四环素类(多西环素除外)、呋喃类等。33抗菌药物在老年人的应用尽量避免使用毒性大的抗菌药物可减量应用毒性低的-内酰胺类抗生素宜用杀菌剂34抗菌药物在孕妇的应用禁用有致畸或明显毒性的药物–包括四环素类、磺胺药、TMP和乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑、利福平等药物对母体和胎儿有一定毒性作用或影响者应避免在妊娠全过程中应用，其中某些抗菌药物如有绝对指征应用时则可充分权衡利弊后再予采用–包括氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类、异烟肼、氟胞嘧啶等35抗菌药物在孕妇的应用妊娠期可选用的药物–包括青霉素类、头孢菌素类、其他-内酰胺类、林可和克林霉素、磷霉素等。–只有相对安全，尚无绝对安全的药物。36抗菌药物在免疫功能受损者的应用尽早开始经验治疗根据病原微生物选择抗菌药物选用的抗菌药物应具备以下条件：-为杀菌剂-对病原菌有高度活性-在感染部位可达有效治疗浓度-不易导致耐药菌出现-毒性低宜静脉给药、足量和连续静滴增强机体免疫力37院内感染院外感染•在住院病人中所占比例高•常为混合感染，治疗困难•60-65%为G-杆菌主要为大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓杆菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌亦较为多见•常混有厌氧菌感染•在住院病人中所占比例少，门诊病人具多•易为原发感染，单一或几种菌感染居多•G+菌多见，最常见的病原菌为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌等•治疗相对容易38院内感染的治疗原则•覆盖G-、G+和厌氧菌的广谱抗菌药物•对可能的致病菌具强大抗菌作用•有效对抗耐药菌株，且不会引导耐药性的继续扩散•在感染部位有快速、良好的组织穿透力•良好的安全性和耐受性•在致病菌明确之前，有必要经验治疗39β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素血药浓度高，抗菌谱广，毒性相对较低。但细菌产生β-内酰胺酶能力越来越强。β-内酰胺类抗生素–第一代–第二代–第三代–第四代40各类头孢菌素的区别一代二代三代四代抗菌谱阳性菌阳性/阴性菌阴性菌阴性/阳性菌-内酰胺酶稳定性(I类酶)不稳增加稳定稳定肾功能影响大降低小小41第四代头孢菌素主要有头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第三代头孢对产ESBL的细菌无效，也不适用于厌氧菌感染。–头孢吡肟对产ESBL的细菌和厌氧菌有效。对G＋球菌作用增强。42β-内酰胺类/酶抑制剂–β-内酰胺酶与β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的β-内酰胺类抗生素，使其不被β-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。43酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。44内酰胺类/内酰胺酶抑制剂青霉烷砜/舒巴坦Sulbactam克拉维酸/棒酸Clavulanate他唑巴坦Tazobactam氨苄青霉素优立欣Unasyn羟氨苄青霉素力百汀Augmentin羧噻吩青霉素特美汀Timentin氧哌嗪青霉素特治星Tazocin头孢哌酮舒谱深Sulperazone45β-内酰胺类/酶抑制剂–阿莫西林——克拉维酸（5：1～2：1）、氨苄西林——舒巴坦（2：1），主要针对流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金葡菌、肠杆菌科细菌、厌氧菌等；–替卡西林——克拉