其它包合技术

包合技术包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。形成的络合物即是包合物。包合物的组成主分子(hostmolecule)：具有包合作用的外层分子（包合材料）客分子(guestmolecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质（药物）主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。包合原理主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。当主、客分子大小适合时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vanderwaals力，则稳定的包合物形成。包合材料（一）环糊精由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。（二）环糊精衍生物CYD衍生物分子中引入的基团破坏了β-CYD分子内的氢键.改变了其理化性质，更有利于容纳客分子第一类:β－CD的各种甲基化(methylated)与烷基化(alkylated)物2,6－二甲基－β－CD随机甲基化－β－CD第二类羟丙基β－CD(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)羟乙基β-CD(hydroxyethyl-β-cyclodextrin)第三类各类商品化的环糊精如葡糖基β－CD二葡糖基β－CD第四类羧甲基环糊精及其衍生物，如CM－β－CD(carboxymethyl－β－CD)；第五类磺烷基醚环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精(SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7－β－CD增溶原理能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部分或全部包合空穴中，药物与CYD形成包合物后，利用CYD分子外部的羟基亲水性而提高溶解度与溶出速度。环糊精包含物的制备1.水溶液饱和法2.研磨法3.冷冻干燥法4.喷雾干燥法5.超声波法6.溶液—搅拌法水溶液饱和法CYD有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。CYD饱和水溶液+药物搅拌混悬液过滤、干燥包合物研磨法CYD+水(1-5倍)+药物水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中操作简单，研磨程度难控制，重复性差研匀至糊状低温干燥溶剂冲洗干燥包合物冷冻干燥法、喷雾干燥法CYD冷冻干燥法需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成品较为疏松，溶解好。喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。饱和水溶液CYD+药物搅拌、混合30min以上冷冻干燥喷雾干燥包合物包合物超声波法CYDCYD饱和水溶液+药物混合超声沉淀过滤、干燥包合物溶液—搅拌法未饱和CYD溶液+药物搅拌混悬液过滤、干燥包合物包合物的验证1.差示扫描量热2.扫描电子显微镜3.相溶解度法4.圆二色谱5.红外光谱6.核磁共振用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。应用实例：β-环糊精衍生物对美洛昔康的增溶作用美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影响了其广泛使用。仪器与试剂KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山超声有限公司)，SHZ-D(A)型循环水真空泵，HY-3多功能振荡器。美洛昔康(北京药物生物制品稳定所)。β-CD(中国医药集团上海化学试剂公司）羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限公司)．磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限公司)，其他试剂均力分析醇。制备工艺分别称取适量美洛昔康于10ml容量瓶中，依次加入不同浓度、不同体积的β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD溶液，以磷酸/磷酸盐缓冲溶液调节pH为4.0,6.86,10.0。体系中环糊精介于0-0.01mol/L。20℃在超声波仪上超声10min，置于振荡器中10h后放置1周。待固液达到平衡后。经G5型沙芯漏斗过滤。由增溶因子S／SO可得出β-CD衍生物的增溶作用较母体β-CD强，SBE-β-CD在酸性条件下对美洛昔康的增溶作用尤为显著，接近10倍.纳米混悬剂技术纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体。无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。增溶原理纳米混悬剂通过增加溶出表面积和减少粒子大小增加饱和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。纳米混悬剂可以从两个方面入手制备：1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结晶。2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。调节剂表面活性剂：(1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠(2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯-80(Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188.高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯烷酮(PVP).缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等附加剂制备方法1.沉淀法2.递质碾磨法3.高压匀质法：⑴微流化⑵活塞-裂隙匀质化法⑶超音速液体流法4.乳化法和微乳法沉淀法药物通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。良溶剂良溶剂溶液+不良溶剂析出结晶递质碾磨法药物粉末分散表面活性剂分散液+碾磨递质递质碾磨机混合物滤网分离纳米粒子直接取出大颗粒+新一轮碾磨高压匀质法-微流化微流化法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、‘Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。活塞-裂隙匀质化法活塞-裂隙匀质化法需要专门的高压匀质机。大颗粒药物的混悬液进入匀质机经过一定压力和周期（通常是500bar，5周期）的预匀质，然后再经过几个周期更高压力的匀质过程（通常是1500bar，15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂。超音速液体流法将难溶性药物分散在液体中，利用特定的设备将液体加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速度为1000～4000km·h-1。此时喷嘴处液体压力是2000～45000psi。高速液体一旦通过喷嘴压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡破裂致使大颗粒的药物晶体破裂为纳米粒径。乳化法乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤：（1）制备多相系统：先将药物溶解于不与水混溶的有机溶剂中制成0／W型乳剂，乳滴内相包裹难溶性药物；（2）通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发，药物析出。微乳法微乳法选用与水部分互溶的有机溶剂（如：乳酸丁酯、三醋酸甘油酯等）作为内相制备乳剂，然后用水稀释，使内相的有机溶剂被水溶解而析出药物，最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子或浓缩得到纳米混悬剂。应用实例-非洛贝特纳米混悬剂的制备及其体外溶出性考察非诺贝特（Fenofibrate）是氯贝丁酯类降脂药，具有疗效好、不良反应小等特点，但该药水溶性差，导致其口服生物利用度低，成为其临床应用的最大限制因素仪器与试药F6/10高剪切乳化器(上海弗鲁克流体机械制造有限公司）NS1001L2型高压均质机(意大利NiroSoaviS.P.A公司）非洛贝特原料药（批号20060511，含量：98.6％）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、吐温-80均由中国医药集团上海化学试剂公司提供；泊洛沙姆188（Poloxamer，南京威尔化工有限公司）司）；聚乙烯醇（PVA，广州市新易化工有限公司）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，汕头市西陇化工厂）；十二烷基硫酸钠（SDS，上海凌峰化学试剂有限公司）上海凌峰化学试剂有限公司）非诺贝特纳米混悬剂的制备(1)将表面活性剂溶解于三蒸水中，加入非诺贝特原料药，85～90℃水浴下将药物加热至熔融态。(2)在水浴条件下用高剪切乳化器预乳化。(3)用热水将均质机机体循环预热，加入预乳化后的药物进行高压均质循环，均质过程中保持温度在非诺贝特熔点以上。(4)样品冰浴冷却成纳米混悬剂。纳米混悬剂的溶出速率较原料药和微粉化原料药均有显著提高，5min时溶出浓度可达到20.10mg·L-1，而原料药和微粉化原料药分别为0.61mg·L-1和1.75mg·L-1，4h时纳米混悬剂溶出浓度达到25.46mg·L-1，已接近完全溶出，溶出效果明显优于原料药和微粉化原料药。因此证明将难溶药物非诺贝特制成纳米混悬剂可以显著改善其溶出速率.ABC