知识目标掌握其他制剂及其相关理论的概念,制剂设计原理、

知识目标掌握其他制剂及其相关理论的概念，制剂设计原理、制备方法掌握靶向制剂的特点和分类理解TTS中常用材料理解蛋白质类药物制剂的稳定化方法学习目标能力目标能正确指导患者使用其他制剂能说出缓释、控释制剂、经皮吸收制剂、靶向制剂和生物技术制剂的优缺点第十二章其他制剂第一节缓释、控释制剂第二节经皮吸收制剂第三节靶向制剂第四节生物技术制剂第十二章其他制剂第一节缓释、控释制剂缓释制剂（sustainedreleasepreparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂（controlledreleasepreparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加平稳。缓、控式制剂的主要特点：第十二章其他制剂•可以减少服药次数•血药浓度平稳•可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。•制备工艺复杂，价格较高，在广泛应用上局限性。第十二章其他制剂第一节缓释、控释制剂缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的制备溶出原理•可通过减小药物的溶出速度，达到缓式的目的•具体方法：①制成溶解度较底的盐或酯②与高分子物生成难溶性盐③控制粒子大小扩散原理•药物的释放以扩散为主的情况有三种：•具体方法有：增加粘度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等第十二章其他制剂缓释、控释制剂释药原理和方法①水不溶性膜材包衣的制剂②包衣膜中含有水溶性聚合物③水不溶性骨架片缓释、控释制剂释药原理和方法溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。渗透压原理离子交换作用第十二章其他制剂渗透压原理1．释药小孔2．片芯3．半透膜口服渗透泵片基本结构图第十二章其他制剂释药原理特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境Ph、胃肠蠕动等因素的影响。影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素•剂量大小•pKa、解离度和水溶性•分配系数•稳定性生物因素•生物半衰期•吸收•代谢第十二章其他制剂缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计药物的选择一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2-8h）半衰期小于1h或大于12h的药物不宜。制剂的设计•设计要求•缓、控式制剂的剂量•缓、控式制剂的辅料第十二章其他制剂缓释、控释制剂的设计骨架型阻滞材料：①溶蚀性骨架材料②亲水性凝胶骨架材料③不溶性骨架材料骨架型缓释、控释制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。骨架片缓释、控释颗粒（微囊）压制片•不溶性骨架片•亲水性凝胶骨架片•溶蚀性骨架片制法：①水分散法②凝固法③热混合法第十二章其他制剂缓释、控释制剂的制备制法：①将不同释药速度的颗粒混合后，压片。②先制成微囊，再压制成片剂。③将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。胃内滞留片生物粘附片骨架小丸一般可在胃内滞留时间达5-6小时，具有骨架片释药的特性。一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。制法:①旋转滚动制丸法（泛丸法）②挤压-滚圆制丸法③离心-流化制丸法制备第十二章其他制剂骨架型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片膜控释小片膜控释小丸膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。第十二章其他制剂第二节经皮吸收制剂•经皮吸收制剂（TTS/TDDS），又称经皮给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。•TTS制剂具有多种优点•TTS制剂的局限性第十二章其他制剂经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的类型分类膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型第十二章其他制剂经皮吸收制剂的组成药物贮库黏附层背衬层防黏层控释膜TTS组成示意图经皮吸收制剂的组成背衬层药物贮库控释膜黏附层防黏层第十二章其他制剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。经皮吸收促进剂应具备的条件常用的经皮吸收促进剂影响药物经皮吸收的因素•生理因素•剂型因素第十二章其他制剂常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂应具备的条件•对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应•应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能•不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失•理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性•无色、无臭第十二章其他制剂常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂主要有：•表面活性剂•有机溶剂类•月桂氮酮及其同系物•有机酸、脂肪醇•角质保湿与软化剂•萜烯类艹卓第十二章其他制剂经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程药物贮库背衬膜压敏胶涂布贮库层贮库层干燥胶黏层药物涂布胶黏层胶黏层干燥控释膜叠合切割成品保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶第十二章其他制剂经皮吸收制剂的制备工艺流程充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合药物混悬液成品药物混悬介质定量注射泵成型机械包装机械保护膜背衬膜控释膜压敏胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章其他制剂经皮吸收制剂的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶背衬膜成品保护膜凝胶包装机械亲水胶、水、丙二醇等（加热）浇铸冷却圆片切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章其他制剂经皮吸收制剂的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶液背衬膜成品保护膜叠合压敏胶液切割脱气涂膜干燥包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章其他制剂骨架材料•聚合物骨架材料•微孔骨架材料控释膜材料压敏胶背衬材料、防黏材料与药库材料第十二章其他制剂经皮给药系统的高分子材料答：压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。第十二章其他制剂【课堂活动】透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？•靶向制剂（targetingdrugsystem，TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。•靶向制剂分类脂质体微囊微球第十二章其他制剂第三节靶向制剂脂质体脂质体的概念、组成与结构•脂质体(liposomes)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。•分为：单室脂质体多室脂质体大多孔脂质体•脂质体的特点•脂质体的组成与结构第十二章其他制剂脂质体的制备注入法薄膜分散法冷冻干燥法超声波分散法逆相蒸发法第十二章其他制剂微囊•微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。•微囊化：把药物制成微囊的过程。•药物微囊化后的特点：第十二章其他制剂•增加药物的稳定性•延长药物的作用时间•防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用•掩盖药物的不良臭味•防止药物的挥发损失•使某些液体药物固体化•减少复方制剂中的配伍禁忌微囊微囊的组成微囊的制备方法微囊的质量评价第十二章其他制剂微囊的组成囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂)囊材：用于包囊所需的材料•囊材应符合的特点•囊材的分类：ⅰ天然高分子囊材ⅱ半合成高分子囊材ⅲ合成高分子囊材第十二章其他制剂微囊的制备方法物理机械法化学法物理化学法•单凝聚法•复凝聚法•溶剂-非溶剂法•改变温度法•液中干燥法•喷雾干燥法•喷雾凝结法•空气悬浮法•多孔离心法•锅包衣法•界面缩聚法•辐射交联法第十二章其他制剂•单凝聚法•概念以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。•凝聚作用原理凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。•常用的囊材第十二章其他制剂固体或液体药物混浊液（或乳浊液）3%~5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8加稀释液凝聚囊加60%硫酸纳溶液50℃37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）沉降囊固化囊（15℃以下）水洗至无甲醛微囊制剂单凝聚法工艺流程第十二章其他制剂•复凝聚法制备复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。第十二章其他制剂复凝聚法工艺流程维生素A油5%阿拉伯胶40~50℃乳化1~2min初乳（O/W）型5%明胶30~40℃D.W.750ml乳状液45~50℃5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1凝聚囊5%明胶凝聚囊沉降囊搅拌第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚第十二章其他制剂5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液调pH8左右固化囊水洗至中性无甲醛味微囊制剂第十二章其他制剂微囊的质量评价微囊的囊形与大小药物溶出速度测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的因素•微囊的粒径•囊壁的厚度•囊壁的物理化学性质•药物的性质•附加剂的影响•工艺条件与剂型•pH值的影响•容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的因素•囊心物的大小•囊材的用量•制备的方法•制备温度•制备时的搅拌速度•附加剂的浓度第十二章其他制剂微球•微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。•微球分类：普通注射微球栓塞性微球磁性微球•主要特点：缓释长效、起靶向作用第十二章其他制剂多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。制备方法乳化-固化法喷雾干燥法液中干燥法第十二章其他制剂微球的制备材料【课堂活动】单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键因素是什么？生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工程）和生化工程等。生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。第十二章其他制剂第四节生物技术制剂生物技术药物的结构特点生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，其结构相当复杂，性质很不稳定。蛋白质类药物制剂处方与工艺第十二章其他制剂蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施液体剂型蛋白质类药物的稳定化方法：固体剂型蛋白质类药物的稳定化方法：质量评价方法常加入的稳定剂•缓冲液•表面活性剂•糖和多元醇•盐类•聚乙二醇类•大分子化合物•金属离子•冷冻干燥蛋白质药物