CKD-MBD定义分类治疗进展

CKD－MBD定义、分类、治疗、进展广义的肾性骨病(Renalbonedisease)的定义•肾脏病伴有GFR的部分或完全丢失•肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病•高尿钙肾结石合并骨病•肾病综合征时发生的骨病狭义的肾性骨病定义仅指慢性肾功能衰竭（CFR）相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。2005年（K/DIGO）、2006年K／DOQI提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液透析治疗的肾性骨病。我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗，大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；缺乏严密的监测（尤其是PTH等）血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普病因及其发病机制一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径食物胆固醇脱氢7-脱氢胆固醇紫外线维生素D325-羟化酶25(OH)D31-α羟化酶1,25(OH)2D3(肝微粒体)(肾线粒体)维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用•通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化•直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成•调节破骨细胞（↑）和成骨细胞（↓）的活性（一）CKD体内1,25(OH)2D3水平是降低的:•肾实质减少抑制了1,25(OH)2D3的合成•磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成•尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少•相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的•酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）CKD病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标•甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体数目下降，•受体后水平的抵抗二、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）磷潴留→血P↑血钙↓PTH↑1,25(OH)2D3↓↓对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用下降↑甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体数目下降维生素D受体(VDR)密度和结合力的降低•1,25(OH)2D3对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。•CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度，结合力因此1,25(OH)2D3对甲状旁腺抑制作用，PTH•PTH调节机制异常,钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体（CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。PTH对骨的作用•使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解—破骨作用＞成骨作用：骨钙减少•使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成－－骨纤维化三、铝中毒•减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活•抑制1-α羟化酶活性，使1，25(OH)2D3产生减少,抑制骨矿化•使PTH活性下降四、与透析有关的因素•透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响酸中毒的纠正•透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响骨祖细胞的活性•透析改变了肾性骨营养不良的自然病程临床表现可有或无，与肾功能损害程度不平行•骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折•近端肌无力•皮肤瘙痒•转移性钙化分类及其诊断•骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准•骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）•单剂量口服四环素法：四环素1gQDx1天中间间隔6-9天，再口服四环素1gQDx2天1-2天后作骨活检肾性骨营养不良的组织形态学分类•轻度骨损害型•纤维性骨炎•骨软化•混合性骨病•骨再生不良CKD－MBD临床（病理生理学）分类•高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎•低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病•混合型（铝中毒性）骨病：骨铝染色阳性表面（BoneSurfaceAluminum,BSA)25%,BFR低于正常当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积组织形态学肾性骨营养不良分类相关性病理生理学•高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病•低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良•混合型（铝中毒）骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化反映骨代谢的无创性检查手段-血生化指标全段甲状旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目‚骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关•研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；•Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；•在国内，iPTH大于500pg/ml同时合并ALP增高，高转运型骨病的诊断符合率大于90％；骨钙素（BGP）•骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白•骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BAP）•ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等；•BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶,能很好反映骨形成情况I型前胶原羧基前肽(PICP)•PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除•研究表明,PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.I型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP是I型胶原分解代谢产物研究表明,ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性ICTP与高转运型骨代谢关系更密切；在骨组织学形态好转时ICTP明显下降；协助诊断铝中毒性骨病的生化指标•血清铝：正常值＜120g/L可能不能正确反映组织中的铝负荷•去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷•去铁胺试验：小剂量DFO试验血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝DFO可能的副作用•视力下降•色觉改变•听力下降•低血压•大脑急性病变•毛霉菌感染危险X线检查•手指骨包片皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低•双能X线吸收术（DEXA）头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关甲状旁腺B超检查甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进治疗一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病•降低血磷•纠正低血钙•活性维生素D的应用•钙敏感受体促进剂•甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植•每日透析治疗高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化限制磷的摄入:蛋白类食品含磷较多，磷的摄入：600-1000mg/d；每周磷摄入＝6000-7000mg/W。低蛋白饮食加A酮酸能将磷控制在300mg/d；当PTH大于目标范畴时应使磷＜600mg/d；使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，PTH偏高；磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙40%）、醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）不含钙的结合剂：Sevelamer碳酸镧含铝结合剂、含铁结合剂；不同透析方式对磷的清除：HD：800mg/4h×3/W＝2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg/4h×3/W＝4500mg/W;HDF:2000mg/4h×3/W＝6000mg/W；每周四、五次HD；延长透析时间增加磷清除；HP：单独对血磷降低作用不明显；目标：透析前血磷水平＜1.9mmol/L盐酸Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片纠正低血钙•提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用•提高血钙抑制PTH分泌•血钙＜2.1mmol/l、血磷＜1.9mmol/L时补钙合适；•透前血钙在2.3—2.6mmol/L时可在严格监测下不补钙；•透前＞2.7mmol/L停用；应用1，25二羟维生素D3的指征•经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎•在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即iPTH200pg/mL•常用的制剂有：1，25(OH)2D3；1α二羟D3（剂量加大50％）应用1，25二羟维生素D3•促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平•在mRNA水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成减少前PTH原的基因转录•增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖•对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用动物实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率1,25(OH)D3应用方法•口服：适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进开始0.25-0.5ug/d,每1-2个月根据血钙、磷及iPTH水平进行调整•口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应血透病人每周3次•iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2g•iPTH600-1200pg/mL，每次2-4g•iPTH1200pg/mL，每次4g•iPTH1600pg/mL，每次6g最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用•静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，特别适用于血液透析病人适应症同口服冲击疗法用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予冲击治疗要达到的目标显著改善低钙和高磷血症；骨组织学明显改善；临床症状明显改善；副作用少；高血钙发生率低；iPTH的目标值•经上述治疗，约70％的病人PTH下降；•研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的PTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面•多数学者认为，尿毒症病人PTH水平应为正常人的2-3倍，维持在150-200pg/mL应用1,25(OH)2VitD3常见的副作用高钙血症•使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)•使用不含钙的磷结合剂（Renagel)•严重高血钙时应减少1，25((OH