CKD患者钙磷代谢紊乱及其管理

CKD患者钙磷代谢紊乱及管理2中国成人的CKD发病率超过10%,约1.2亿CKD成人患者Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.整体CKD患病率与美国和挪威相当，但是3期以后CKD患病率(1.73%)远低于美国(7.7%)和挪威(4.2%)我国CKD患者大多处于早中期，应抓住早期防治的时机北京大学第一医院王海燕教授65.2331.60.10.03010203040506070＞9060-8930-5915-29＜15eGFR各组所占全部百分率（%）1009080706050403020100eGFR各组CKD发病率（%）eGFR分组CKD3～5期透前患者MBD调查分析中国血液净化2012年7月第11卷第7期,360-363回顾性分析选取中日友好医院2008～2010年门诊就诊及住院治疗的透析前CKD患者155例CKD3期CKD4期CKD5期低钙血症22.2%29.4%68.3%高磷血症15.6%56.8%76%SHPT47.6%56.8%80.4%-各期患者高磷血症和SHPT的发生率均随疾病进展而显著提高-从CKD3期开始，低钙血症的比例已经达20%以上钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者重要特征钙＜8.4mg/dl磷4.6mg/dliPTH65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min）ALevin,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:Resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease.KidneyInternational(2007)71,31–38.美国加拿大153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据100正常人群及肾衰患者的磷代谢NEnglJMed2010;362:1312-24.CKD-MBD时钙磷紊乱——矫枉失衡学说高磷血症致心血管疾病的机制NEnglJMed2010;362:1312钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险ASTIERM.ALEM,etal.KidneyInt2000,58(1):396~399美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析与其他人群的发生率进行比较其他人群4.4倍4.4倍4.4倍髋部骨折发生率（%）纳入1989年1月1日至1996年12月31日期间所有新发肾衰竭并开始透析治疗的白人患者钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险生存时间，年生存的患者比例血磷处于低值血磷处于平均值血磷处于高值n=3490血磷每增加1mg/dL死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系研究共纳入3490名患者，主要研究终点为全因死亡率BryanKestenbaum,etal.JAmSocNephrol16:520-528,2005.相对于肌酐清除率：高磷血症增加CKD患者死亡风险PalmerSCetal,JAMA,March16,2011,Vol305No.11:1119-1127Meta分析：14项队列研究，109670例患者其结论：高磷水平与CKD患者死亡率独立且显著相关血钙/PTH与CKD患者死亡率无明显相关。血钙、血磷的控制CKD患者血磷和血钙控制流程图注：CKD患者血清校正钙的目标值为2.10～2.50mmol/L注：CKD3‐5期患者血磷的目标值为0.87～1.45mmol/L，CKD5D期患者血磷的目标值为1.13～1.78mmol/L。虚线箭头表示可选中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年钙剂可以控制高血磷，纠正低血钙，抑制PTH水平主要磷结合剂比较主要化学组成RPBC优点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙（元素钙40%）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便，高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙（元素钙25%）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固醇及尿酸，抗炎症反应）胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），代谢性酸中毒，昂贵碳酸司维拉姆离子交换树脂，800/2,400mg0.75有效，无/较少盐酸司维拉姆代谢性酸中毒风险胃肠道副反应少于盐酸司维拉姆，昂贵碳酸镧镧，250/500/750/1，000mg2有效，无骨骼毒性，每日服药数量少，依从性高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）最少，少见有头痛，眩晕，低血压，肌痛等，昂贵Meta分析显示不同的磷结合剂具有相似的降磷效果各种磷结合剂具有相似的降磷效果SankarDAmJKidneyDis,2009Oct:54(4):619-37（文献仅截止于2009.4；所以其所指的非含钙磷结合剂未纳入碳酸镧）钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效SankarD.Navaneethan,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol54,No4(October),2009:pp619-637醋酸钙vs碳酸钙研究降低血磷的平均差异mg/dlP=0.39美国和意大利进行的一项系统回顾和荟萃分析研究，共纳入40项随机对照临床研究，6406例患者.结果显示：碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效无显著差异相比含钙的磷结合剂，非含钙的磷结合剂是否能够降低死亡风险？大型随机对照研究-DialysisClinicalOutcomesRevisited(DCOR)研究2,103例CKD5D期患者，盐酸司维拉姆组/含钙磷结合剂组（70%醋酸钙，30%碳酸钙），平均随访近20个月，共有1,068例患者完成研究两组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率均无差异KidneyInternational(2007)72,1130–1137磷结合剂对生存的影响不同磷结合剂对于生存影响，结果不完全一致。目前没有一致性研究证明哪一种磷结合剂能更好地改善CKD患者的预后作者研究设计主要结果Navaneethan等(2009)荟萃分析(N=40RCT6406患者)与钙剂相比，SV没有降低患者全因死亡率×Navaneethan等(2011)荟萃分析(N=60RCT+quasiRCT7631患者)与钙剂相比，SV没有降低患者全因死亡率×Suki等(2007)DCOR研究RCT(N=1068)SV与钙剂组全因死亡率，心血管疾病相关死亡率及感染相关死亡率均没有差异×Wilson等(2009)回顾性研究(N=1354)与标准治疗(大多为钙剂)相比，LC没有降低全因死亡率×Cannata-AndiaJB等(2013)COSMOS研究前瞻性队列(N=6279)与未使用磷结合剂相比，无论是单独使用钙剂，SV，镧剂还是联合使用其中任意两种磷结合剂，均明显降低患者的全因死亡率×SophieAJamal等(2013)前瞻性队列(N=6279)与钙剂相比，非含钙铝磷结合剂(包括SV和LC)降低患者全因死亡率BiagioDiIorio等(2013)RCT(N=466)SV治疗组患者全因死亡率及心血管疾病死亡率均明显低于碳酸钙组Jean等(2011)ARNOS前瞻性队列(N=1347)碳酸钙的使用与死亡率的降低相关，使用SV与死亡率增加相关Lancet发表的荟萃分析显示非含钙磷结合剂更有优势？Analysisofthe11randomisedtrials(4622patients)thatreportedanoutcomeofmortalityshowedthatpatientsassignedtononcalcium-basedbindershada22%reductioninall-causemortalitycomparedwiththoseassignedtocalcium-basedphosphatebinders(riskratio0.78,95%CI0.61–0.98).Lancet2013;382:1268–77非含钙磷结合剂VS含钙磷结合剂Lancet2013;382:1268–77AJKDcomment：缺乏有效临床证据的效益比较研究-有些纳入的研究存在严重偏倚，如死亡分析中的两项大型RCT，其患者比例占全部研究对象的75%-纳入的大多数研究没有将死亡作为主要研究终点-除一项研究外，其余均为开放性研究-一些研究的失访率高，不能全面反映接受治疗患者的情况血钙、血磷的临床管理CKD分期血磷*血钙**CKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标正常范围CKD5(D)期3.5-5.5mg/dL8.4-9.5mg/dLCKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标正常范围CKD5(D)期尽量接近正常实验室指标正常范围CKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标正常范围CKD5(D)期3.5-5.5mg/dL实验室指标正常范围诊治指导中钙磷水平目标值融合了KDOQI和KDIGO的意见NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2003;42(4)(suppl3):S1-S201.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.血钙、血磷的临床管理3D管理•饮食控制，限制磷的摄入1•调整透析治疗方案2•药物治疗3饮食控制，限制磷摄入K/DOQI指南推荐•CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（0.87-1.45mmol/L），饮食磷控制在800-1000mg/d•CKD5D期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/L），建议饮食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）饮食随CKD3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合α-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定严格限磷对CKD5D患者的不利影响HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关ClinJAmSocNephrol6:620–629,2011选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质AmJClinNutr2008;88:1511–830,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低调整透析治疗方案KDIGO指南建议：•对于CKD5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液，•CKD5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。•对于CKD5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。应用低钙透析液利于控制CKD-MBD•3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率更高•钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。•49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。AmJNephrol2011,33(5):427-437PeriDialInt2009,29:s15-17充分透析有助于清除血磷每周3次血液透析可清除血磷约2400～2700mg有效增加血磷清除的透析方式：•血液透析滤过（后稀释）•增加透析器膜