镇痛药20111024ppt

概述•疼痛–疼痛是一种复杂主观感觉，是机体受到伤害后发出一种保护反应，常伴不愉快情绪反应–缓解疼痛的药物中枢性镇痛药特点:镇静时意识清醒其他感觉不受影响镇痛作用大强反复应用易成瘾疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：•躯体痛（somaticpain）–快痛（剧痛）——定位精确、发生快短–慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长•内脏痛（visceralpain）•神经痛（neuropathicpain）与疼痛传导有关的神经递质和调质•神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)•经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤•阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽•阿片受体激动药吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼等•阿片受体部分激动药喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺非、纳布啡•其它镇痛药曲马朵、布桂嗪、罗通定第一节阿片受体激动药阿片源于希腊文opium---意为“浆汁”指罂粟果实浆汁的干燥物十六世纪被广泛用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。疗效显著，有“天赐良药”美名。阿片及其阿片生物碱•1803年德国Sertuner从阿片中分离生物碱－－吗啡Morphus（梦神）阿片含20多种生物碱如吗啡、可待因和罂粟碱吗啡纯品吗啡制剂阿片受体•分类：μ（吗啡），δ，κ•阿片受体C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，通过与百日咳毒素敏感性G蛋白偶联而抑制腺苷酸环化酶活性，激活受体门控性K+通道和抑制电压门控性Ca2+，从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。【吗啡体内过程】–口服易吸收，首关效应↑，i.h30min,吸收60%–血浆蛋白结合（约1/3）；游离少（入BBB少）–肝脏代谢:部分：与葡萄糖醛酸结合吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡。–肾排泄：t1/22~3h，少入乳汁，胎盘,胆排。【吗啡作用】1中枢神经系统—镇痛、镇静、伴欣快感（i.h5~10mg,持续4~6h，强，钝痛锐痛—抑制呼吸治疗量呼吸中枢对CO2敏感性呼吸频率桥脑呼吸调节中枢潮气量中毒量3~4次/min—镇咳抑制咳嗽中枢(强）—缩瞳针尖样瞳孔，中毒特征—恶性呕吐CTZ⊕【吗啡作用】2平滑肌※止泻、便秘：胃肠等平滑肌、扩约肌张力↑，蠕动↓消化液分泌↓中枢抑制排便反射※胆绞痛：胆道oddi氏扩约肌收缩→胆压↑※尿潴留：膀胱扩约肌张力↑※延长分娩时程：子宫张力↓※支喘：支气管收缩（大量）【吗啡作用】３心血管系统中枢交感张力↓BP↓组胺释放↑HR↓(量大)脑血管扩张→颅内压↑(呼吸↓→CO2↑)4抑制免疫系统淋巴细胞增殖细胞因子NKC、HIV【吗啡作用机制】阿片受体存在的证明抗痛系统脑啡肽神经元阿片受体多型性、亚型内阿片肽发现阿片受体在体内的分布及效应吗啡类药物的作用机制阿片受体发现：–1962年，证明吗啡镇痛部位在第三脑室和中脑导水管周围灰质；–1973年，提出存在阿片受体；–1975年，从脑内分离出内源性配基；–1980年，人工合成许多阿片肽物质；–1992年，受体分子克隆成功。内源性抗痛系统脑啡肽神经元阿片受体多型性内源性阿片肽甲硫氨酸脑啡肽亮硫氨酸脑啡肽β-内啡肽强啡肽内吗啡肽等μ1，μ2δ1，δ2κ1,κ2κ3σ1，σ2•Mechanismofactionmorphine阿片-R机制吗啡μ-RCa2＋内流K+外流超极化（后膜）镇痛递质释放（前膜）阿片受体分布效应•脊髓角质区、丘脑内侧脑室导水管周围灰质μ•边缘系，蓝斑核•中脑盖前核•延脑孤束核•孤束核、脑干极后区迷走神经背核•镇痛•镇静、欣快•缩瞳•镇咳•呼吸抑制中枢交感张力↓胃肠活动【吗啡应用】•镇痛长期用→癌症痛短时用→急性锐痛重创伤、烧伤心梗死伴剧痛•心源性哮喘机制注：昏迷！休克！严重肺功能不全！痰多！•止泻急慢性消耗性腹泻（阿片酊，复方樟脑酊）急性左心功能不全扩血管降前后负后荷肺水肿吗啡肺换气功能↓ＣＯ２潴留呼吸中枢对镇静ＣＯ２敏感↓呼吸困难呼吸急促、表浅（呼吸中枢）精神紧张图急性肺水肿及吗啡的治疗【吗啡不良反应】•治疗量：眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、胆绞痛排尿困难、呼吸抑制、直立性低血压•耐受性（连用2-3w），交叉耐受性•依赖性（反复多次应用）成瘾性（耐受25倍）精神依赖性（早，欣快感）身体依赖性（停药戒断症状）●机制●成瘾治疗神经组织对吗啡适应性阿片受体去敏感阿片受体内陷阿片受体下调ＡC激活，与μ-R有关停阿片类7d替代疗法：美沙酮连用6~7d冻火鸡法梯度戒毒法中医学戒毒疗法等我想要什么就是什么！欣快感出现时，我说：我想飞，于是就在天空中无忧无虑地飘飘然起来，而不会如恶梦中有一头栽下万丈深渊的危险。只用一会,无所谓了大家都用,不要紧的不管怎样,先放在你那儿就试一次怎样可熬夜学习可减肥诱惑！吸毒瘦弱不堪毒瘾发作难忍砍断手指西安市临潼区第一个百万富翁，吸毒，身染多种疾病。一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒戒断综合症状SYMPTOMSOFWITHDRAWAL腹泻出汗抑郁震颤衰弱肌痉挛寒战渴求药物头痛珍爱生命,远离毒品!Yestolife，notodrugs!6.26国际禁毒日毁灭自己：剜骨剃髓不用刀，请君夜吸相思膏。祸及家庭：烟瘾一来人似狼，卖儿卖女不认娘。危害社会：毒品的危害【吗啡不良反应】•急性中毒(量大)：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸↓BP↓、休克抢救→人工呼吸、供O2、•禁忌症:分娩止痛、哺乳期、哮喘、肺心病颅压↑、肝功不佳、新生儿和婴儿!iv纳洛酮纳洛酮（naloxone)阿片受体拮抗药吗啡类急性中毒工具药纳曲酮(naltrexone)作用同naloxonePO生物利用度较高持续时间较长可待因(Codeine)镇痛﹤吗啡1/10~1/12镇咳﹤吗啡1/4→中枢镇咳药其他作用﹤吗啡中等疼痛和剧烈干咳哌替啶（pethidine,度冷丁dolantin）•体内过程im吸快,入胎盘,主肝代,T1/2=3h代谢物去甲哌替啶（T1/215-20h）兴奋中枢惊厥•药理作用(μ⊕)镇痛吗啡、短（2～4h）镇静、欣快感（10～20%）、呼吸抑制、扩血管与吗啡相同平滑肌⊕吗啡，便秘、尿潴留少CTZ⊕，眩晕,恶心,呕吐哌替啶•临床应用镇痛：各种剧痛,术后痛,晚期癌痛内脏绞痛+阿托品产前2~4h不用（呼吸抑制）心源性哮喘麻醉前给药人工冬眠哌替啶•不良反应治疗量：眩晕,出汗,口干,恶心,呕吐心悸,体位性低血压．量大：呼吸抑制久用：耐受、成瘾（慢）戒断症状（短）急性中毒：震颤,肌肉痉挛,反射↑,惊厥•禁忌症同吗啡1镇痛≈Morphine（久），镇静较弱，其他吗啡2用于创伤，手术，晚期癌痛(po,im)成瘾脱毒治疗(耐受及成瘾性产生较慢)3致恶心、呕吐、便秘、头晕、口干、抑郁久用多汗、淋巴细胞↑，血浆白蛋白、糖蛋白、催乳素↑,分娩止痛！美沙酮(Methadone)(μ-R⊕)镇痛效力Morphine100倍，快短,im0.1mg,15min显效,维持1~2h，T1/23~4h。各种剧痛，强化麻醉(i.h,i.m)。眩晕,恶心呕吐,胆绞痛，大量肌僵直，iv呼吸抑制，2岁！支喘！颅外伤肿瘤！成瘾较小舒芬太尼镇痛芬太尼,强短,T1/22~3h阿芬太尼镇痛芬太尼,超短效,T1/21~2h心血管手术麻醉芬太尼（Fentanyl）(μ-R⊕)喷他佐辛Pentazocine,镇痛新(κ-R⊕)作用:镇痛Morphine1/3呼吸抑制Morphine½胃肠平滑肌兴奋较Morphine弱成瘾极小(大量拮抗μ受体，非麻醉药品）第二节阿片受体激动药—部份激动剂喷他佐辛POTP=1~3h（首过效应明显,个体差异大)持续5h，imTP=0.25~1h,T1/2=2h用于各种慢性剧痛镇静,眩晕,恶心,出汗,大量呼吸抑制、HR↑、BP↑（NE↑）偶尔焦虑，恶梦，幻觉（纳洛酮对抗）药物镇痛强度持续时间(h)成瘾性呼吸抑制便泌吗啡+++4~5+++++++++哌替啶++2~4++++±美沙酮+++4~5++++芬太尼++++1~2++±喷他佐辛++2~3±+±布托啡诺++4~6+++曲马多++4~8+--布桂嗪+3~6+±±四氢帕马汀+2~5-±-第三节镇痛药及其他镇痛药作用特点比较吗啡小结1中枢神经系统镇痛镇静伴欣快感抑制呼吸（心源性哮喘）镇咳缩瞳恶性呕吐2平滑肌止泻便秘胆绞痛尿潴留延长分娩时程支喘3心血管系统BP↓、HR↓、颅内压↑4抑制免疫5眩晕嗜睡恶心呕吐便秘胆绞痛排尿困难呼吸抑制直立性低血压6耐受性交叉耐受性依赖性成瘾性7急性中毒纳洛酮Aspirin和Morphine镇痛作用的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制PG合成激活阿片受体作用强度中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛成瘾性无易产生