第四章 生物制品的包装 保存与运输

第四章生物制品的包装、保存与运输第一节生物制品的包装•一、包装的目的和作用•1．包装的目的：•包装：适当材料制成、成品相适应的容器→分配和组合→运输、保管和销售。•包装：保护商品质量和数量，免受外来因素影响。•生物制品系活性物质活性：受光、热、空气、水分和微生物破坏，良好包装显得尤为重要。•预防制剂、治疗制剂或诊断制剂，各有其特殊要求。•通过包装：用文字形式传递信息给医生、技术人员、经销人员和使用者，正确地为需要者所使用。•因此各种生物制品在制成后如不通过包装工序，就无法成为有价值的商品，也就无法达到防病治病的最终目标。•２．包装的作用•1）保护内装物•（1）防止劣化变质•生物制品生产之后，受客观环境影响，将逐渐变质，合理进行包装可防止光线、温度、空气、水分和微生物等外界因素影响，减缓其物理变化和化学变化的速度。•不同环境因素采用不同包装：防潮包装、密封包装、避光包装、保温包装等。•（2）防止破损•包装能使制品不论是在静止状态或是在外力作用下，都能做到破损最小。•防震和固定常使用：棉纸、海绵、发泡聚苯乙烯等缓冲包装材料。•（3）防止侵入和泄漏•为防止异物侵入或制品的泄漏，可根据不同的要求选用密闭容器、气密容器或密封容器进行包装。•防止内装药物不被偷换或假冒，其包装还应包括封口措施和必要的防伪措施。•2）方便使用•（1）单元化包装：制品按用量单位来进行包装，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、冻干腮腺炎活疫苗等常用此形式分包。•（2）多剂量包装：将多次剂量分装在一个包装单元内。许多防疫制品都安多剂量进行分包，以利于在人群最大范围使用，减少拆封操作，提高工作效率。•（3）组合包装：临床诊断试剂包装形式，将测定所需各试剂按用量比例单独分装，然后组成一个试剂盒。•3）构成商品，促进销售•产品构成商品：符合质量和明确效用要求，而包装可以起到这样的作用。总之，唯有当产品成为商品之后，才有可能广为销售，否则就无法到达使用者手中。•一个独立包装，都有具体的品名、规格、批号、生产日期、有效期以及生产厂家的封口保证，这些内容表明了内容物的质量可靠，确立消费者对产品的信心。另一方面，产品包装除有上述文字说明外，尚有产品说明书。这些内容使使用者明确产品效用，避免错用或误用危及人体健康。•4)物流合理化•物流：制品由工厂生产出来以后还需经过储存、运输、批发、零售等多个环节，才能最终到达使用者手中流通过程。•合理化物流，选用包装与措施：•①防震包装；•②隔热包装或保温包装；•③防潮包装；•④运输包装；•⑤销售包装。•二、包装材料和容器•1．药用玻璃容器•主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血浆瓶等•安瓿：直颈和曲颈两大类，曲颈安瓿又有易折和不易折这两种。针剂药品多使用易折安瓿包装。•西林瓶：盛装抗生素粉剂、经冷冻干燥的血液制品和临床诊断试剂。由于西林瓶是直接与粉剂制品接触，理化性能要求较高，配套胶塞和铝盖密封性要求严格。•血液制剂：冻干凝血因子Ⅷ、冻干凝血酶原复合物等，因复溶时所用液体的体积较大，故常用2500ml或其他容积的血浆瓶，对玻璃质量要求与西林瓶相同，对胶塞和铝盖的密封性要求也较高。•2.塑料容器•塑料是一种具有可塑性的高分子化合物材料，其主要成分是各种树脂。树脂由一些有机化合物单体聚合而成。高分子化合物本身无毒性，但其单体可能有毒性，故各国对塑料包装材料的单体残留量均加以限制。生物制品包装时所用的塑料，必须先经过检验，证明单体残留量符合规定标准后方可使用•3.纸容器•生物制品常用包装材料：纸盒、纸箱、纸罐、纸筒等。•目的：防潮、防光、防震、防虫蛀、防毒、防热、防寒，保证制品的安全与卫生。•普通纸质容器缺点：易渗漏易燃和易长霉菌，所以生物制品的包装多用加工过的纸质材料。•加工时可用以下方法：•用蜡、树脂或沥青浸渍纸或纸盒，增强其防水，防潮的性能，提高强度，纸的表面涂上一层聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增强其防潮、防油等性能；•将纸与塑料或金属铂复合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨的性能；•将铝、银等在真空高温下蒸发令其吸附在纸表面形成金属镀膜，达到防潮、防气体泄漏。•4.橡胶塞•瓶装生物制品，常用橡胶塞封口。•橡胶制造加入：硫化剂、促进剂、活性剂、防老剂、稳定剂、填充剂、增塑剂和着色剂等。瓶装液体制剂储存过程，会浸入制品而影响制品质量或降低制品所含抑菌剂效用。橡胶可能吸附制品中的有效成分而降低其效价。•减少影响措施：橡胶塞用环氧树脂涂盖或涤纶膜作衬垫。•5.其他材料•在生物制品生产过程中，常用的包装材料还有瓶盖、瓶盖内衬和铝盖。这些材料的质量好坏也能影响制品的质量。故无论哪一种材料，都应该考虑其机械性能、化学性能、耐高低温性能和使用方便性。•二、生物制品的分装•生物制品分装材料多选用中性硬质玻璃，形式以安瓿、橡胶塞小瓶和袋装为主。外包装材料多选取用纸和塑料。•1．分装容器准备（包括清洗和灭菌）•（1）清洗•①玻璃容器清洗：60℃热水清洗三次，清洗水源为纯化水，最后一次需用无热原注射用水冲洗。•②橡胶容器清洗：橡胶组成复杂，附加剂进入药液使药液出现异物或浑浊，需要相应处理。•方法：用0.1mol/L氢氧化钠液煮沸30min至1h,再用饮用水反复洗净，最后用注射用水冲洗。•③将洗净玻璃容器倒置洁净盒内，加盖密封。•（2）干燥灭菌•对于耐高温玻璃容器、铝盖等包装材料按规定必须用180℃干热灭菌2h，以彻底破坏热原。橡胶塞按规定必须用高压蒸汽灭菌(121℃,30min)灭菌。灭菌好空瓶存放在有空气净化装置柜内，瓶子存放时间最好不超过24h。•2.灌装和封口•灌装：100级净化室无菌条件下进行。•药液灌装要准确，药液不沾药瓶，不受污染。注入容器量要比标示量稍多，以抵偿在给药时由于瓶壁粘附、注射器及针的吸留而造成的损失，保证用药剂量准确。•诊断试剂：装量精确，要求使用高精度的分装设备，以使每瓶制品的装量达到规定的误差要求。封口要严密不漏气。安瓿颈端应圆整光滑，无尖头和小泡。•3.分装过程中的注意事项•分装操：100级净化室中无菌条件下进行，严格按照《中国生物制品规程》分装规程进行操作。•分装过程注意事项：•①分装前要加强对分装制品核对，只有经检定合格并有完整的制造及检定记录和质量管理部门的分装通知单的制品方可进行分装。待分装之半成品，其最近一次无菌检查不得超过6个月，超过6个月者，应重新抽样检查。•②待分装制品的标签必须完整明确，品名、规格、批号等必须与分装通知单完全符合，瓶口需包扎严密，容器无裂痕，制品外观符合制品制造及检定规程要求。•③分装过程应严格注意无菌操作。分装人员操作前必须严格清洗和消毒双手，穿戴无菌衣服、帽子、口罩，不得化妆和佩戴外露首饰。•④制品尽量在原容器内直接分装。同一容器的制品必须当日分装完毕。不同亚批制品不得使用同一套灌注用具。•⑤含吸附剂制品或菌悬液制品分装时必须不时搅动，务必使制品混合均一。所有制品装量必须准确。•⑥制品应随时熔封，用瓶子分装的制品分装后应立即盖橡皮塞并加铝盖或用火棉胶密封。冻干制品出箱后，应立即封口，避免污染或吸潮。•⑦分装工作应根据制品性质在适宜温度下进行。活疫苗等易受温度影响的制品，在整个分装过程中应严格控制室温及分装制品的温度，以免影响制品的活性。•⑧不同种类或不同批号的制品，不得在同室同时分装。制品分装完毕后应及时彻底清场，认真填写清场记录，以免混淆。•⑨分装后质量合格的制品在得到质量管理部门的包装通知单后方可进行贴签包装。•⑩分装后要进行漏检试验。分装后的生物制品如封口不严，有毛细孔或微小的裂缝存在，则微生物或污染物可以进入安瓿内或者瓶内的药物泄露出来，并损坏包装。•储存过程中，温度变化将导致安瓿内容物膨胀或收缩，如果有孔隙存在，则安瓿内外的物质交换就会增强。故分装后的生物制品（安瓿、西林瓶装者）必须经过检漏试验，以剔除封口不严的制品。•四、包装的管理•1.分装车间的要求•用于分装生物制品的厂房车间必须符合中国《药品生产质量管理规范》的有关规定。生产厂房的内部布置必须根据制品种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理设计和建造，并合理划分区域。•（1）洁净区的位置选择•应选择环境安静，周围空气中尘埃浓度低，比较干净的地方。并与锅炉房、生活区等有一定距离。近马路的房子，因尘埃飞扬，不宜使用。如有楼房，应选择在楼上，因底层易受污染。但考虑到原辅料的搬运和成品的入库等问题，也不宜设在较高楼层以减少在运输过程中的损耗和污染机会。周围环境开阔宽敞，整洁美化，光线充足，无泥土外露，有草坪，但不宜种易招昆虫的花木。•（2）洁净区的布置。•分包装车间环境必须整洁，周围无污染源，能源、热源和水供应良好。•生产区人流、物流通道分开，保证生产安全。生产厂房应按工艺特点合理布局，间距适当。根据制品保冷要求，应在2-8℃冷库和-25℃以下低温冰箱等。•分装必须在洁净区内进行，洁净度要求为一万级，工作区局部应为100级，并定期测试。环境空气洁净度级别要求见表4-2。•（3）洁净区的生产管理•①洁净区的管理•洁净区的工作人员严格更衣后才能入内。10000级与100级洁净室内人员所穿工作服的色泽或式样应有特殊规定。无菌衣为上下连体式，宜连袜、帽，特别是头发不得外漏。•洁净室：每日进行，以清洁剂和消毒剂擦拭门窗、地面、墙面、室内用具及设备外壁，每周进行室内消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。•生产药物制品洁净区和需要消毒区域：选择使用一种以上消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。•洁净室主要监测项目：温度、湿度、风速、空气压力（室内外压差）微粒数、菌落数等。•高效过滤器：每年检测一次风量，当风量降至原风量70%时，应及时更换。•②工艺规程•每种产品必须制定工艺规程，全面规定该产品的处方、工艺操作、质量标准、注意事项等内容随着生产技术的发展，要定期修订，以充分发挥其对生产的指导作用，严格遵守工艺操作规程，保证产品质量。•③生产记录•生物制品的每个生产工序必须有详细的生产记录，这是技术分析的基础资料，应根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容设计、编号。分包装的操作人员在填写原始记录时，要内容真实，及时完整，签名负责，并保存一定时间备查。•2.分装设备、用具的要求•生物制品生产分装设备、用具等必须符合所生产制品的种类、剂型以及生产工序，并按GMP和《中国生物制品规程》的有关规定进行使用和管理。•3.分装人员的要求•GMP对生产人员基本要求：分装工作人员除了应具备一些基本条件外，在健康要求上应更为严格，凡活动性结核病、急性传染性肝炎、乙型肝炎表面抗原携带者，应禁止直接参与分装工作。有其他传染病的患者，在传染期中亦不能直接参与分装工作。•4.待装制品的要求•绝大多数生物制品对温度均较敏感，分装前灭菌并保持其应有活性，分装后一般不再进行灭菌。•待分装生物制品须符合下列要求：•①待分装制品，其最后一次无菌试验不可超过6个月，超过者由有关部门重新抽检;•②标签必须完整明确，品名、浓度、规格、批号须与分装通知单相同，瓶口须包装严密，瓶塞需完整，容器无裂痕，制品的外观须符合各项制品制造及检定规程的要求；•③待装制品应按要求放置于2-8℃冷库或室温保存。第二节生物制品的保存与运输•生物制品由蛋白质、脂肪、糖和核酸组成，须防止失活。•影响因素：•①水：促进化学反应•②热：T每升高10℃，反应速度加快一倍。生物活性物质：-10℃保存；病毒-70℃保存。•③氧：参与化学反应，应隔氧保存。•④光：某些化学反应激发能的潜在来源。需避光保存。•⑤微生物：利用活性物质生长繁殖。•一、生物制品的保存与运输温度•多数生物制品都是对温度敏感，保存和运输生物制品时往往对温度有一定要求。疫苗：从制造疫苗部门直至使用疫苗的现场之间的各个环节，疫苗均应存在规定的保冷状态下，这一保冷系统，在EPI活动在中称为冷链系统。卫生部颁布的《计划免疫工作技术管理规程》对不同疫苗保存运输温度做了统一规定。•二、冷冻干燥技术•生物制品以水溶液或混悬液状态存在并起活性作用。随着溶液温度升高，分子拥有较多能量，易于外界物质起化学反应，导致变性失活。•除去溶液水分常用方法：常温