儿童慢性、难治性ITP

儿童慢性/难治性ITP山东大学.齐鲁医院鞠秀丽ITP缩写不变强调本病为自身免疫性疾病许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现。免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia）ITP的定义修订特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura）ITP的发病机制Harringtonetal.JLabClinMed38:1,1951In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafromanITPpatientanddevelopedseverebuttransientthrombocytopeniaSincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodiesITP的发病机制•对自身血小板抗原的免疫失耐受•血小板破坏增多–自身反应性抗体介导的血小板清除–细胞毒性T细胞（CTL）介导的血小板破坏•血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍对自身血小板抗原的免疫失耐受–血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生(ZhuP2005,FogartyPF2003)–血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常(OlssonB2005)–无能T细胞（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)–辅助性T细胞和B细胞比例增高，NK细胞比例减低，调节性T细胞功能紊乱，细胞因子分泌水平改变(TalaatRM2014;BoRaSon2015)血小板破坏增多—自身反应性抗体介导的血小板清除•活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏(OlssonB2003)•ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006)血小板破坏增多—细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍•ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍(ChangM2003,McMillanR2004)•ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍(WangL&YangL2010)ITP的分期（分型）•新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。•持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者，包括没有自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。•慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。ITP的分期（分型）•重型ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量种类或剂量以提高血小板计数的患者。•难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①除外其他引起血小板减少的原因，确诊为原发性ITP②需要干预以降低出血风险；③脾切除后无效或复发；儿童ITP的特点•美国血液协会：83%不予治疗的儿童病人自然恢复，其中76%病程6个月，且大部分4周。余下演变成慢性ITP（CITP）,其中5%成为难治性ITP(RITP).儿童ITP与成人ITP的区别男=女女男起病急起病较慢常有前驱常无前驱感染史感染史80%急性多为慢性急性与慢性ITP的鉴别急性型慢性型发病年龄1~5岁多见学龄期多见起病较急较缓出血程度较重较轻病程短长血小板数大多20x109/L一般(30~80)X109/L骨髓巨核细胞计数正常或增多，胞计数明显增多，核浆体大小不一，以小型发育不平衡，胞浆出为多，幼稚巨核细胞现空泡变性，产血小比例正常或稍多，产板巨核细胞明显减少血小板巨核细胞减少早期难以区分急、慢两型▲大部分病儿早期对激素和IVIg反应良好；▲早期治疗并不能改变CITP/RITP的病程；▲目前还没有哪项指标作为区分两者的标准；▲CITP/RITP是否与遗传基因有关？易发展为慢性ITP的因素•该荟萃分析综合了1399篇文献，发现存在以下情况的ITP患儿更可能发展为慢性：大龄女性；无前驱感染或疫苗接种史；起病隐袭；血小板数目相对较高；抗核抗体阳性；甲强龙与静脉注射免疫球蛋白联合治疗；•而诊断时有粘膜出血或者单独静脉注射免疫球蛋白治疗的患儿较少发展为慢性。治疗的目的▲保证患儿的血小板在一个安全的水平限上，从而防止严重出血的发生。目前许多学者认为：血小板30x109/L是安全的。▲没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平或轻度减少水平。哪一项更重要？患儿的临床表现和体征（黏膜出血—提示比较严重的出血）比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位的较严重的血，不考虑治疗。美国血液学会(ASH)及英国血液学会(BSH)对儿童ITP的治疗指南认为：当血小板计数20×109/L时,无需住院及药物治疗治疗的整体思路对CITP/RITP的治疗包括急症治疗和长期治疗两个方面：▲急症治疗：指病人有严重的粘膜出血，或需要外科手术，须快速提高血小板数量时，其目的是尽快提高血小板到安全浓度。▲长期治疗：如何保持血小板安全水平减少血小板破坏增加血小板生成rhTPO（特比澳）-AMG531（雷米斯汀）-Eltrombopag（艾曲泊帕）-Steroids（甾体类激素）-Splenectomy（切脾）-IVIg（免疫球蛋白）-免疫抑制剂（硫唑嘌呤；环孢素A；达那唑；抗CD20单克隆抗体；长春碱类等）针对ITP发病机制的治疗措施糖皮质激素：CITP首选▲有效：缓慢减量，使血小板维持在安全水平；▲不能完全减停：强的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此剂量可以长期口服；▲大剂量地塞米松（HD-Dex）(亦称脉冲式)：20~40mg/m2，连用3~4天，据报道，成人效果较好，但儿童效果不理想。▲糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长期服用激素，孰是？孰非？静脉输注丙球（IVIg）▲常用于CITP/RITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反复使用IVIg，能使血小板稳定在安全水平的不到10%；▲作用短暂；抗Rh-D免疫球蛋白▲有高滴度的Rh-D抗体，作用同IVIg；▲价格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；▲对大多数CITP有效；▲50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次；▲病人必须Rh-D(+)；▲主要副作用：溶贫，急性肾衰不作首选ITP的二线治疗•对ITP一线用药无效患儿，必须对诊断重新评价，排除继发性ITP。•值得注意的是一旦ITP的一线药物无效，多数二线药物的有效率也仅为20%~30%，供临床医生可酌情选择。ITP的二线治疗-药物治疗•抗CD20单抗（Rituximab）•作用机制：能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生（CooperN,2010）；增加Treg细胞数量，改善其功能（StasiR,2012）•美罗华：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，×4次。或小剂量100mg/m2，一般在首次注射后4~8周内起效，多数儿童耐受良好，但可出现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。ITP的二线治疗-利妥昔单抗Wiley,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3ITP的二线治疗-利妥昔单抗•有效性–目前尚无利妥昔单抗治疗儿童ITP的随机试验，但4组队列研究和10例病例报告显示，利妥昔单抗对儿童慢性ITP的总体有效率达到了61%（CooperN,2010）–对糖皮质激素反应较好或继发性ITP对利妥昔单抗的反应相对好（GraceRF,2012）•安全性–发热、血清病和低血压均有报道ITP的二线治疗-药物治疗•促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用–重组人血小板生成素（TPO）：剂量300U／kg*14天，皮下注射；–血小板生成素受体激动剂romiplostim（AMG531）：剂量1μg／kg，皮下注射，每周一次，若血小板低于50×109/L，则每周增加1μg／kg，最大剂量10μg／kg；若持续2周血小板＞200×109/L，每周减量1μg／kg，至＞400×109/L，停药，若最大剂量使用4周，血小板计数不上升，应视为无效。–Eltrombopag（SB-497115-CR）：是一种人工合成非肽链小分子，用法25~75mg/d，饭后口服，每天1次。ITP的二线治疗Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606促血小板生成剂作用机制示意图rhTPO在儿童ITP中的应用•郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察•入选标准：年龄大于２-14岁（n=25）；血小板计数＜10×109/Ｌ，且存在活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效；•用法：rhTPO皮下注射300U/kg，疗程14d；•主观察指标：安全性：肝肾功能等；有效性：参照ITP疗效标准（CR，R，NR）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.rhTPO在儿童ITP中的应用•疗效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；•起效时间：4d(1-11)•达峰时间：12d(7-15)•中位峰值71×109/L(14-439)•TPO治疗结束后，18例患儿再次给予IVIG２例TPO停药1周内使用IVIG，R50%（1/2）16例TPO停药1周后使用IVIG，OR69%（11/16）郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.rhTPO在儿童ITP中的应用•安全性轻度不良反应2例；头痛伴轻度血压升高1例；皮疹1例，•用药后观察４周，WBC数、血红蛋白、胆红素、肝功能、肾功能、凝血功能（PT、APTT、纤维蛋白原）均无显著性差异。郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.Romiplostim(AMG531)•TPO模拟物，但与TPO无同源性•2008年通过FDA认证，耐受性好，提高血小板数目•几乎所有接受Romiplostim治疗的患者均可将其他免疫抑制剂药物减量或者停用KuterDJ,Lancet2008;371:395–403Romiplostim(AMG531)•一项双盲随机对照研究表明，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板数目，且血小板数目维持在50×109/L以上的中位时间为7周，而对照组为0周。•每周的平均用药量为1-10ug/kg。BusselJB,etal.blood,2011.长期应用血小板生成素类似物治疗儿童慢性重症免疫性血小板减少症的临床研究JamesB.Bussel,etal.PediatrBloodCancer.2015;62:208–213方法•入选标准：ITP儿童患者（1-18岁，病程≥6个月，pt≤30×109/L）•研究分阶段进行：–初始治疗阶段（第一阶段）：随机、双盲、安慰剂平行对照研究•皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰剂（n=5），每周1次，共12-16周–首次开放标签的延长治疗阶段（第二阶段）：•紧接着初始治疗阶段进行，但所有患者均给予Romiplostim治疗（n=22），共≤109周–再次开放标签的延长治疗阶段（第三阶段）：•第二阶段的12例患者继续延长应用Romiplostim治疗（n=12），共≤127周调节Romiplostim给药剂量使得PLT维持在50-200×109/LBusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213患者基础资料BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213疗效BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213在最初12周的治疗后，平均PLT计数维持在50×109/L在这22例患儿4年的长期用药中，有血小板反应的周数占84.3