陈江华-膜性肾病治疗策略

特发性膜性肾病治疗策略浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心陈江华2012.06.07南昌2012.09.08特发性膜性肾病临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积GlassockRJ.NEnglJMed2009病理特点-上皮下免疫复合物沉积A循环免疫复合物沉积B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制临床表现特点肾综：70%-80%高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全CR，PR，NR的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov,CattranetalKI2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗对症治疗1.饮食肾功能正常时，蛋白质摄入0.8-1.0g/kg/d蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2.降压ACEI和ARB类药物降低蛋白尿保护肾功能血压控制目标125／75mmHg对症治疗3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等对症治疗利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿中－重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20－120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成联合治疗部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗高脂血症NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特0.1g，3/d,苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类血栓形成及栓塞膜性肾病肺栓塞发生率11％,肾静脉血栓形成发生率35％血浆白蛋白20g／L的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林20～30mg，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000IU,IH，20-30d减少因治疗所致的合并症：感染IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir，至少3月；IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D；二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗IMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿＜4g/24h治疗：ACEI,ARB随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿〉4g/24h但＜8g/24h治疗：激素+细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr＞265.2umol/L）或肾萎缩，蛋白尿＞8g/24h治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗2012KDIGO指南初始治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（1B）。建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4～8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）。2012KDIGO指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治疗（1B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗（2C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2D）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用理想的肾病综合征免疫抑制方案CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2RTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点IBaCsA作用于足细胞使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CsA环孢素治疗膜性肾病研究设计治疗组对照组病例数治疗时间缓解率Nephrology2010前瞻性CSA+激素--32例24月87%AJN.2007回顾性CSA+激素激素+烷化剂75例24月85%NDT2006回顾性CSA+激素单用CSA51例12月83%KI2001前瞻性，多中心，RCTCSA+激素激素+安慰剂51例26周75%AJKD2004系统评价CSA激素/安慰剂/烷化剂213高于激素CSA治疗24月，重复肾活检PANTELITSAKALLIAKMANI.,Nephrology2010CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr＜60ml/min和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。他克莫司对足细胞的保护作用足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：1.免疫抑制作用更强2.肾毒性相对较小3.能抑制多种细胞因子（IL-10、IL-8、VPF）(影响体液免疫及相关的变化)钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫机制非免疫机制抑制B细胞作用于足细胞作用于T细胞FK506CSA研究设计治疗组对照组病例数治疗抵抗情况缓解率AmJMedSci.2012前瞻性，多中心FK+激素--14例多种药物抵抗78.6%AmJMedSci.2010前瞻性，多中心，RCTFK+激素激素+CTX73例无85%JNephrol.2008前瞻性FK+激素激素+CTX30例激素抵抗91.7%KI2007前瞻性，多中心，RCTFK安慰剂25例无94%他克莫司治疗膜性肾病PragaetalKI71:2007他克莫司单药治疗18月他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%前瞻性，多中心，RCTA组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria前瞻性，对照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）**结果XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91weeks24201612840completeremissionrate1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0-.1groupsTACgroupCYCgroupTAC组和CTX组的完全缓解率log-lanktestP=0.018XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91两组缓解率相当，但TAC组缓解更快TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,AmJMedSci.2010TAC组缓解更快6月时缓解率TACvsCTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+激素（34例）治疗9月前瞻性，多中心，RCT他克莫司治疗复发膜性肾病WeiChen.,AmJMedSci.2012他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发中山一院14例患者治疗12月前瞻性，多中心，无对照他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究霉酚酸酯治疗IMN治疗组(n＝16):15例激素抵抗、6例CTX治疗失败,5例CsA治疗失败,Scr＞1.5mg/dL有11例治疗方法：MMF:0.5-2.0g/d×8m结果CR:2例,尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异结论MMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用MillerG,etal.AmJkidneyDis,2000,36:250-256抗CD20单克隆抗体Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡266012345678910RemissionNoremissionCRPR利妥昔单抗治疗IMN14例患者，第1、15天Rituximab1.0g静滴，随访12个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。Rituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathy.KidneyInternat