从病例看人胰岛素治疗方案的转换

安心控糖，平稳达标-----病例分享石河子大学医学院第一附属医院内分泌科苏向辉•患者男性，47岁，机关职员•主诉：发现血糖升高7年，反复发作出汗、心悸10余天主诉•7年前，体检发现空腹血糖升高。化验空腹血糖9.9mmol/L，2小时OGTT16.1mmol/L，HbA1c8.8%，尿酮体（-）。予二甲双胍治疗，1g一日两次。•2年前，因血糖控制不佳，二甲双胍1g一日两次联合格列美脲4mg一日一次；•5个月前，停用格列美脲，二甲双胍1g一日两次联合诺和30R早6u，晚6u；•现根据血糖调整治疗方案为：二甲双胍早1g，晚0.5g，诺和30R现剂量为早14u，晚12u；•10余天来反复出现出汗、心悸，进食后可缓解。现病史•既往史：无高血压及冠心病病史，高血脂血症1年，未口服降脂药物治疗。•个人史及家族史：母亲患糖尿病。既往史、个人史及家族史•生命体征：P78次/分，R20次/分，T36.5℃，BP130/75mmHg，身高171cm，体重74kg，BMI25.3kg/m2•心肺腹无阳性体征。•双下肢足背动脉搏动可及，无减弱。查体辅助检查6.512.55.611.77.812.87.23.7024681012146:009:0011:0014:0017:0020:0022:003:00早餐前血糖(mmol/L)10.0mmol/L7.0mmol/L3.9mmol/L8点血糖谱诺和30R14u诺和30R12u晚餐后2h晚餐前午餐后2h午餐前早餐后2h辅助检查•HbA1c8.3%•空腹C肽0.235nmol/L•ICA，IAA，GAD抗体阴性•酮体（-）•生化：•肝肾功能、电解质无异常•血脂：TG1.8mmol/L↑↓,TC6.01mmol/L↑，HDL1.04mmol/L↓，LDL3.4mmol/L↑•尿微量白蛋白阴性•眼底照相正常•周围神经测定正常•颈动脉及下肢血管B超无异常。•中年，病程7年，体型偏胖，无糖尿病并发症。•7年前血糖升高，最初使用一种口服降糖药，后改为两种口服药联合，现使用口服药联合胰岛素治疗。•近10余天反复发作出汗、心悸，进食后缓解。病例特点临床诊断1.2型糖尿病2.高脂血症病例分析：既往治疗是否合理中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942初诊时2年前5月前给予二甲双胍+格列美脲胰岛素起始2013CDS指南：2种口服药联合治疗而血糖仍不达标，可加用胰岛素治疗的困境6.512.55.611.77.812.87.23.7024681012146:009:0011:0014:0017:0020:0022:003:00早餐前血糖(mmol/L)10.0mmol/L7.0mmol/L3.9mmol/L8点血糖谱人胰岛素30R14u人胰岛素30R12u晚餐后2h晚餐前午餐后2h午餐前早餐后2h中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942•非糖尿病患者：血糖〈2.8mmol/L；•接受药物的糖尿病患者：血糖≤3.9mmol/L•该患者夜间血糖3.7mmol/L低血糖诊断治疗困境晚餐后高血糖↑晚餐前胰岛素剂量夜间低血糖↓晚餐前胰岛素剂量低血糖临床表现•交感神经兴奋•心悸、焦虑、出汗、饥饿感•中枢神经系统•神志改变•认知障碍•抽搐•昏迷中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942低血糖分类中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942•需要他人帮助•常有意识障碍•低血糖纠正后神经系统症状改善严重低血糖•血糖≤3.9mmol/L•且有低血糖症状症状性低血糖•血糖≤3.9mmol/L•无低血糖症状无症状性低血糖•出现症状•但未检测血糖可疑症状性低血糖低血糖的危害中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942直接危害低血糖是急诊就诊和住院主要原因之一重度低血糖增加死亡风险间接危害对低血糖的担忧，限制了积极控糖在内分泌药物所导致的急诊住院中，95%的患者是因为低血糖住院诊断(AE表现)事件比例低血糖伴意识丧失或癫痫发作26.0%伴精神状态改变或其他神经后遗症40.7%伴心血管后遗症8.3%伴虚弱或呼吸困难5.7%伴其他或非特异性后遗症14%其他5.3%Budnitzetal.NEnglJMed2011;365(21):200279%的临床医生认为对低血糖的担忧限制了积极控糖若不必顾虑低血糖风险，我会对患者进行更加积极的治疗相当数量接受胰岛素治疗的患者并未达到良好的血糖控制水平020406080100比例(%)72%79%85%90%p0.05p0.05PeyrotMetal.DiabetMed2012;29:682–689.*GAPP2研究：一项纳入全球8个国家的临床医生(1250名)和T1DM/T2DM患者(1500例)的横断面研究，通过网络问卷调查降糖治疗中的胰岛素使用情况低血糖的诊治流程1中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942怀疑低血糖，应立即检测血糖水平无法检测血糖，暂时按低血糖处理意识清晰：口服15~20g糖类食品（葡萄糖为佳）意识障碍：50%葡萄糖20ml静推低血糖的诊治流程2每15分钟监测一次血糖但距离下次就餐1个小时以上，给予含淀粉或蛋白质食物血糖3.9mmol/L以上再给予15g葡萄糖口服血糖≤3.9mmol/L继续给予50%葡萄糖60ml血糖3.0mmol/L中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942低血糖的诊治流程3低血糖未纠正•持续静脉滴注5%或者10%的葡萄糖或加用糖皮质激素•注意长效磺脲类药物或中长效胰岛素所致低血糖不易纠正持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注•意识恢复后至少监测血糖24-48小时中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942低血糖已纠正•了解发生低血糖的原因，调整用药。伴意识障碍者，还可放松短期内的血糖控制目标•注意低血糖症诱发的心、脑血管疾病•建议患者经常进行自我血糖监测，有条件者可动态监测血糖•对患者实施糖尿病教育，携带糖尿病急救卡；儿童或老年患者的家属要进行相关培训去除低血糖可能诱因胰岛素或胰岛素促泌剂未按时就餐/进食过少运动增加酒精摄入中华内分泌杂志，2014，30（10）：893-942无饮酒史规律晚餐后步行，近期无明显活动量增加偶有注射胰岛素后忘记进食，或进食减少人胰岛素30R起始剂量•每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。•每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整•每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标•每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量调整频率：•根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R补充2010中国2型糖尿病防治指南®30R（*诺和灵含30％短效中性可溶性人胰岛素及70％中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）门冬胰岛素30的组成——预混胰岛素类似物提供基础胰岛素，控制空腹血糖提供餐时胰岛素，控制餐后血糖预混人胰岛素类似物——门冬胰岛素30门冬胰岛素30起效时间10-20分钟最大作用时间1-4小时作用持续时间24小时如何克服目前胰岛素治疗局限性？安全控糖灵活注射时间门冬胰岛素30提供更理想的治疗选择1.YangWY,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2015.accepted2。DavidsonJA,etal.ClinTher.2009;31(8):1641-51.3.诺和锐®30产品说明书•剂量充分优化，血糖持续改善，但不增加低血糖1•对比预混人胰岛素，显著减少重度低和夜间低血糖风险2•紧邻餐前注射3•必要时，餐后立即给药3荟萃分析：门冬胰岛素30较预混人胰岛素重度低血糖风险降低55%，夜间低血糖风险降低50%重度低血糖夜间低血糖0.45(0.22-0.93)0.50(0.38-0.67)0.050.01比值比（95%CI)P0.10.211020门冬胰岛素30更优人胰岛素30R更优DavidsonJA,etal.ClinTher.2009;31(8):1641-51.出于对疗效、安全性的考虑，进行胰岛素方案调整诺和锐®30产品说明书联合口服药策略是获得良好控糖效果的关键之一口服降糖药是否与门冬胰岛素30bid联用二甲双胍√α糖苷酶抑制剂√胰岛素促泌剂不建议同时使用TZD类药物视个体情况而定1.Unnikrishnan,etal.IntJClinPract,2009;63:1571–1577.2.中华医学会内分泌学分会.药品评价2013年国内外专家共识建议：门冬胰岛素30的剂量调整方案餐前血糖水平(mmol/L)4.46.16.27.87.910.0-2U0+2U+4U+6UYangWY,etal.CurrMedResOpin.2013;29(12):1599-1608；WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856•根据既往3天血糖最低值调整剂量；•可每周调整一次剂量需调整剂量的时间点调整剂量所依据的血糖（BID）早餐前前一天晚餐前血糖晚餐前早餐前血糖治疗的困境6.512.55.611.77.912.87.23.7024681012146:009:0011:0014:0017:0020:0022:003:00早餐前血糖(mmol/L)10.0mmol/L7.0mmol/L3.9mmol/L8点血糖谱人胰岛素30R14u人胰岛素30R12u晚餐后2h晚餐前午餐后2h午餐前早餐后2h481216血糖（mmol/L)14U12U→16U在该病例中，门冬胰岛素30剂量调整过程-1首先根据早餐前血糖调整晚餐前注射剂量7.9~10.0mmol/L晚餐前剂量+4U早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)7.912.96.911.57.813.57.3餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10mmol/L门冬胰岛素30剂量调整过程-2再根据晚餐前血糖调整早餐前注射剂量481216血糖（mmol/L)14U→16U16U6.2~7.8mmol/L早餐前剂量+2U早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)6.711.46.511.27.111.86.9餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10mmol/L门冬胰岛素30剂量调整过程-3再根据早餐前血糖调整晚餐前注射剂量481216血糖（mmol/L)16U16U→18U6.2~7.8mmol/L晚餐前剂量+2U早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)6.610.76.110.46.711.36.5餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10mmol/L门冬胰岛素30剂量调整过程-4再根据晚餐前血糖调整早餐前注射剂量481216血糖（mmol/L)16U→18U18U6.2~7.8mmol/L早餐前剂量+2U早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)5.78.75.69.16.510.76.1餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10mmol/L481216血糖（mmol/L)18U18U→19U4.4~6.1mmol/LOK早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)5.58.15.48.75.710.26.04.4~6.1mmol/LOK晚餐后血糖仍略高晚餐前剂量+1U餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10mmol/L门冬胰岛素30剂量调整过程-5参考餐后血糖水平综合调整剂量门冬胰岛素30剂量调整过程-最终剂量481216血糖（mmol/L)18U19U早餐午餐晚餐早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前既往3天自测血糖最低值(mmol/L)5.58.35.38.15.88.96.1餐前达标4.4~7.0mmol/L餐后达标10