ARB心血管保护作用

肾素-血管紧张素系统与心血管损伤——ARB的心血管保护作用主要内容肾素-血管紧张素系统（RAS）对心血管的作用RAS组成及其作用AngII在高血压心血管损伤中的作用ARB类药物的心血管保护作用降压特征血管及靶器官保护肾素-血管紧张素系统（RAS）生物链血管紧张素II的生成途径ACEIARBAT1与AT2受体的作用血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素II其他作用•刺激胶元合成及纤维化•增强过氧化物生成（血管壁）•促进粘附分子，VCAM，ICAM-1的上调•致炎作用（NF-κB）•刺激PAI-1的生成•改变心肌细胞间传导性（心律失常）(CirRes1999,85Hypertension2001,37JClinInvest1995,96JMolMed2001,79)肾小球滤过率（GFR）蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,DahlöfBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188AIIAT1受体动脉粥样硬化*血管收缩血管肥大内皮功能紊乱左心室肥大（LVH）纤维化重塑凋亡卒中死亡*临床前期资料高血压心衰心梗（MI）肾衰AngII在高血压器官损害中的作用临床事件危险因素低密度脂蛋白BP糖尿病吸烟氧化应激内皮功能失调和平滑肌激活血管收缩血栓形成炎症斑块破裂内皮素儿茶酚胺PAI-1,血小板聚集,组织因子VCAM/ICAM-1细胞因子蛋白水解炎症血管损伤和重建生长因子,细胞因子,基质NO局部介质组织ACE,血管紧张素IIAdaptedfromDzauVJHypertension2001;37:1047–1052.引发血管疾病的机制抑制RAS的药物受体阻滞剂↓肾素分泌（肾）ACEI↓AⅡ生成，↑缓激肽ARBAT1受体阻断DRI肾素活性ARB类药物的心脑血管保护作用强效、平稳的降压作用ARB的血管与靶器官保护作用ARB的心血管预防作用氯沙坦治疗高血压伴LVH患者2个月科素亚50mg治疗强效降压治疗2、4、6个月后血压自基线平均改变DevereuxRB,etal.CurrMedResOpin.2007;23[2]:259–270.研究最初2个月，患者仅接受氯沙坦50mg/阿替洛尔安慰剂或阿替洛尔50mg/氯沙坦安慰剂治疗氯沙坦治疗轻-中度高血压患者疗效治疗4、8、12周血压自基线改变OparilS,etal.ClinTher.1996;18(4):608–625.一项随机双盲、平行、多中心临床研究，旨在比较氯沙坦（需要时加用HCTZ）与氨氯地平（需要时加用HCTZ）的疗效。氯沙坦双重阻断达24小时持续平稳降压白天(8:00-19:59)夜晚(20:00-7:59)最后2小时(6:00-7:59)最后4小时(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg)氯沙坦50mg/天(n=134)缬沙坦80mg/天(n=130)厄贝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.氯沙坦具有更高的平滑指数(SI值)8010012014016010111213141516171819202122232412345678910ABPM(mmHg)每天的时间，小时收缩压舒张压MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)117-131氯沙坦50mg缬沙坦80mg收缩压和舒张压降低的平滑指数氯沙坦组(0.86和0.73)略优于缬沙坦组(0.73和0.63)平滑指数即治疗后血压较治疗前的平均每小时血压变化值除标准差。ARB类药物的心脑血管保护作用强效、平稳的降压作用ARB的血管与靶器官保护作用ARB的心血管预防作用大血管病变小血管病变心脏病变氯沙坦的心血管保护作用降低ECG–LVH(LIFE)降低ECHO–LVMI(LIFE)降低新发AF(LIFE)降低颈动脉厚度(LIFE)降低阻力动脉肥厚改善内皮功能AdaptedfromDahlöfBetalLancet2002;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation.2004;110(11):1456–1414;WachtellKetalCirculation2005(inpress);SchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659;KrämerCetalCircRes2002;90:770–776;HøieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.其他因素血小板聚集尿酸抑制剂TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高(LIFE)伴有和不伴有LVH患者的脑血管事件AdaptedfromVerdecchiaPetal.Circulation.2001;104:2039–2044.024681012123005101520253035CumulativeIncidenceofCerebrovascularEvents(%)ElectrocardiographyEchocardiographyDurationofFollow-Up(Years)02468101205101520253035LVH+LVH–LVH+LVH–LVH–LVH+LVH–LVH+0.732.040.571.501230RateofCerebrovascularEventsx100Person-YearsDurationofFollow-Up(Years)P=0.0001P=0.00012,363hypertensivepatients(meanage51years,47%women)LIFE:ECG-LVH显示较基线减褪-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-LyonChangefrombaseline,%LosartanAtenololp0·0001p0·0001Dahlofetal,Lancet359:995-1003,2002LIFEEcho:ChangeinLVMI-25-20-15-10-50Year1Year234Year5LastEchoLosartanAtenololChangefromBaselinetoYearinLIFE**p=0.021,adjustedforbaselineLVMIandbaseline&intreatmentBPChange(g/m2)Devereuxetal.:Circulation110:1456-1462,2004.LIFEEcho亚组:氯沙坦与阿替洛尔对左心房直径的影响比较:3.653.73.753.83.853.93.95BaselineDuringTreatmentLosartanAtenololP0.001E.GerdtsUnpublished氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚内膜中层厚（IMT）内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10氯沙坦(n=23)阿替洛尔(n=22)LIFE亚组研究治疗前1年12111098765中膜与血管腔比值(%)氯沙坦(n=9)*治疗前1年12111098765中膜与血管腔比值(%)阿替洛尔(n=10)AdaptedfromSchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659.氯沙坦对小动脉结构的影响*与治疗前及阿替洛尔治疗相比，p0.0119例未治疗的轻度高血压患者随机双盲接受氯沙坦或阿替洛尔治疗1年。阻力血管取自臀部活检样本.两组的血压控制相似.中膜厚度/管腔直径比值（M/L）AdaptedfromSchiffrinELetalCirculation2000;101(14):1653–1659.内皮依赖性舒张020406080100*对乙酰胆碱的最大反应(%)氯沙坦阿替洛尔p0.05p0.05氯沙坦有效改善臀小动脉内皮功能P值表示组内和组间的显著性差异AdaptedfromKrämerCetalCircRes2002;90:770–776.020406080100血小板聚集(%)时间(小时)42068***与安慰剂相比p0.0001安慰剂氯沙坦氯沙坦依赖性血小板聚集抑制作用(体内研究)AdaptedfromHøieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.血清肌酐血清尿酸NSµmol/L051015202530354045阿替洛尔氯沙坦p0.0001氯沙坦有效降低血清尿酸升高氯沙坦具有独特降低尿酸的作用自基线的变化,µmol//L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P0.01氯沙坦缬沙坦RaynerBL,etal..AJH2006;19:208–213.59例高血压患者，入选时血尿酸水平≥7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦8-16mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响RiskFactorsDiabetesHypertensionAtherosclerosisandLVHMyocardialInfarctionRemodelingVentricularDilationCongestiveHeartFailureEnd-StageMicro-vascularandHeartDiseaseDeathEliteII(los.)Val-HeFT(val.)CHARM(candi.)HEAAL(los.)NAVIGATOR(val.)LIFE(los.)ONTARGET(telmi.)TRANSCEND(telmi.)VALUE(val.)SCOPE(candi.)OPTIMAAL(los.)VALIANT(val.)ARB证实从多阶段保护心脏结构重塑过程ARB类药物的心脑血管保护作用强效、平稳的降压作用ARB的血管与靶器官保护作用ARB的心血管预防作用LIFE:血压随访(mean4.8yrs.)061218243036424854StudyMonth406080100120140160180收缩压舒张压平均动脉压mmHgAtenololLosartanAtenolol145.4mmHgLosartan144.1mmHgAtenolol80.9mmHgLosartan81.3mmHg0246810121416Proportionofpatientswithfirstevent(%)治疗趋势LosartanAtenololLIFE:首要综合终点StudyMonth0612182430364248546066Losartan(n)46054524446043924312424741894112404738971889901Atenolol(n)4588449444144349428