片剂车间生产工艺以及质量要求

片剂车间生产工艺以及质量要求片剂生产工艺流程：【主药，辅料】粉碎过筛、混合－加入黏合剂制软材干燥－加入润滑剂整粒－半成品含量测定压片－测定片差崩解含量包衣包装检验入库糖衣工序工艺流程：片剂（片芯）包隔离衣包粉底衣糖衣色糖衣打光干燥糖衣片操作过程以及工艺通则：1．所用原料辅料经检验合格，车间凭合格报告单领取物料，且经两人核对无误，存放应有明显标志。2．原辅料的准备与处理要分别按照工艺要求进行粉碎，过筛，混合。3．配料前应两人核对，称取准确；机械设备完好，符合清洁要求；主药含量在0.1g以下者，用递增法混合，置搅拌混合机中搅拌均匀。4．制软材，选用适宜黏合剂搅匀，要求握之成团，触之则散。5．制颗粒宜选用规定目数筛网制粒，细粉与颗粒比例适宜。6．干燥采用箱式烘箱，湿粒铺置烘盘中厚度适宜，严格按照工艺要求控制干燥温度，由低温逐步升高至规定温度，并将烘箱内湿气排出，定时翻盘，按时检测湿粒水分，控制颗粒硬度。7．整粒选用适宜筛网，0.3g以上片剂细粉量应控制在20％左右，0.1－0.3g片剂细粉量控制在30％左右，0.1g以下片剂细粉量控制在40％左右，用递加稀释法加入润滑剂崩解剂等混匀。8．半成品含量测定：①取样：分多点取样，然后用四分法取样，取样要有代表性。②测定含量。9．片重计算，车间工艺员根据半成品含量以及内控指标计算生产片重，经车间技术员复核无误。10．片选用适宜冲头，冲模，试压后检查平均片重。必须符合片重限度，崩解，硬度，合格后正式开车压片，正式生产半小时后取样作含量测定，按照规定时间抽检平均片重。11.包衣经过检查合格的片剂(片芯),严格按照包衣工艺进行包衣，定时检查包衣质量。12．按照具体片剂品种质量检测要求标准进行检测，各项检验应在合格范围内。13．包装选择适宜包材，瓶子洗净烘干，批号清晰，贴签端正，装量准确。14．各工序有详细记录，批号批量操作者签字复核，填写记录复核规定要求。15．各工序应制定相应的收率损耗以及物料平衡。工艺卫生以及安全劳动保养：安全：1．操作人员必须正确使用保养机器设备，及时加注润滑油。2．开机前要先试开机运行，正常后才能开机。3．机器运转时，不得用手或其他工具接触传动部件，防止事故发生。4．机器设备如有异常声音或气味应立即停机检查，排除故障后再开机。5．清场清洗设备时，应该注意保护电机，防止意外事故。工艺卫生：1．进入车间应穿戴工作服，并且定期清洗，保持清洁。2．操作人员应保持个人卫生，不化妆佩戴首饰。3．严格遵守更衣程序和要求。4．车间严禁带入个人生活用品，严禁吸烟。5．生产人员每年进行一次体检。6．发现药物过敏者及时上报，视其情况更换工种。主要设备一览表：包括名称，台数，规格型号，材质，生产厂家，生产能力。片剂质量要求;1．含量准确符合规定。2．片重差异符合规定。3．崩解时限符合规定。4．片剂硬度适宜。5．外观完整光洁美观，色泽均匀。6．不含致病菌，螨，杂菌，霉菌应控制在规定范围内。7．在贮存期内不变质。8．包衣层均匀牢固，层层干燥，与药片不发生不良作用。崩解时限符合规定。贮藏期间应保持片面光亮美观，色泽一致，无裂片，变色，不影响崩解以及药物释放等。半成品检查以及控制：1．制粒工序①水分：用快速水分测定仪测定，依据生产工艺进行控制。②颗粒率：以60目标准筛网取50g颗粒过筛后称重计算，通过60目筛以上的颗粒所占百分比应符合工艺规定要求。③颗粒松紧度凭经验用二指挤捏颗粒，适宜为度。④主药含量依据工艺要求符合规定。2．压片工序①片重差异检查，每隔15分钟抽样一次检查平均片重，控制片重差异在限度以内。②硬度用指压法凭经验测定或用仪器检测。③外观符合要求。成品质量标准以及内控指标;1．主药含量测定2．重量差异限度3．崩解时限检查4．溶出度检查5．卫生学检查6．外观检查①一般压制片片面光洁，边缘整齐，色泽均匀，字迹清晰，包装时产生的缺陷不超过以下各项规定：黑杂点（80－100目）不超过33％；缺角不超过1％；不允许有斑点（色片可稍微深点），麻点，粘冲，裂片，松片等。②糖衣片外形圆整，光滑，色泽均匀。片面细腻，黑点不超过2％，色点不超过1％，应无小珠点。粉碎与过筛粉碎的目的：1．目的：⑴增加药物表面积，促进药物溶解与吸收，提高药物生物利用度。粒度越小，表面积越大，溶解速度越快。⑵有利于片剂以及散剂，丸剂胶囊剂的制备。⑶便于调剂服用和发挥疗效。⑷有利于新鲜中药材迅速干燥。⑸加速药材中有效成分的浸提。2．粉碎度要求粉碎度是指固体药物粉碎后的细度，与粉碎后物质颗粒的平均直径成反比，颗粒越小，粉碎度越大。用于有效成分浸提的中草药粉末以粗粉为适宜。粉碎的原理：植物药材由多种组织和成分组成，性质复杂，且含有一定量的水分（一般约为9－16％），具有韧性，难以粉碎。粉碎的方法：干法粉碎一般化学药品的水分含量通常在5％以下，万能粉碎机则使物料水分含水量降至10％左右便可进行粉碎。颗粒的物理性质粉粒的理化性质对制剂工艺有效性和稳定性的影响粒子大，流动性好；通常粒子细小，粒度分布均匀的粒子具有较大的比表面，片剂可压性好，硬度大，片重差异小；反之，粒子粗大或粒度分布不均，引发颗粒填充不均匀，片重差异大，并使冲头压力分布不均匀，片剂硬度差，容易产生裂片。片剂生产中，粒度越大的原粉，制粒所需的黏合剂越少，而粒度越小的原粉，制粒所需的黏合剂相对增多。粉粒的性质：粉粒充填性的表示方法有：粉粒密度和粉粒空隙率等。1．粉粒密度：密度是指单位容积的质量。粒子内部存在的空隙叫粒中空隙；粒子之间的空隙为粒子间空隙。根据空隙可将粉粒的密度分为三种：⑴真密度：除去粒子间的空隙以及粒子中空隙占有的容积后求得的容积，并且测其质量而求得的密度为真密度。为该物质的真实密度。真容积常用氦置换法测定。在无机化合物中，氧化物的密度最大，一般药物的密度为2－3g/ml，有机药物的密度一般为1－2g/ml。将药物用较大的压力压缩成块状，测其体积求得的密度为高压密度，其值与真密度相似，已接近无空隙。一般如无特别指明，是指真密度。若干物料的真密度药物真密度药物真密度药物真密度药物真密度氯化铝4.0沉降硫2.0明胶1.27硼砂1.73硼酸1.3滑石粉2.6-2.8白陶土2.2-2.5溴化钾3.2氧化汞11.1石蜡0.9碳酸镁3.04氯化钠2.16碱式碳酸铋6.86氯化钾2.75硫酸镁1.63蔗糖1.6碱式硝酸铋4.9碳酸钾2.29氧化镁3.65磺胺嘧啶1.5碳酸钙2.9碘化钾3.13氯化高汞5.44碘化银5.67氧化钙3.3硝酸银4.35碘化高汞6.3氧化银5.59⑵粒密度：除去粒子之间空隙而包括粒子中空隙，测定其容积而求得的密度称为粒密度即粒子本身的密度。粒密度常用汞置换法测定容积，有时也用不溶解该粉末的其他液体置换。粒密度对混合的均匀度有影响。⑶堆密度：单位容积粉末的质量。堆密度所用的容积包括粒子本身空隙以及粒子间空隙在内的总容积。测定粉粒堆密度时，一般用量筒测定其容积，为了使测得的结果重视性好，一般需将量筒按照一定的方式（例如由一定高度落到木板上若干次）振动后，再测定其容积。堆密度是最重要的，散剂的分剂量，胶囊剂的填充以及片剂的压制，等都与堆密度有关。对粉体的流动性和装量差异有影响。一般对于同一种粉体来说，真密度＞粒密度＞堆密度。某些物料有重质和轻质之分，原因在于堆密度不同。堆密度小容积大（内含空隙多）的为轻质；反之则为重质。二者与真密度无关。某些药物的堆密度药物堆密度真密度药物堆密度真密度重质碱式碳酸镁1.016.9苯巴比妥0.341.3轻质碱式碳酸镁0.226.9磺胺噻唑0.331.5重质碳酸镁0.393.0滑石粉0.482.7轻质碳酸镁0.073.0――――――――――――――――――堆密度由氨置换法测定，真密度由液体置换法测定。密度的倒数为比容。即上述三种密度的比容分别为真比容，粒比容和松比容。松比容随着粉体粒径的减少而增大。2．粉粒的流动性表示粉体流动性的方法常用休止角和流速等。⑴休止角：使粉粒对成尽可能陡的堆（圆锥状），堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时可将粉粒置漏斗中，使流下并成堆。形成的高为H，底部的半径为r，则tanα=H/r.测定方法如下：A固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜高度，使漏斗下口距离坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径可由坐标纸测出。B固定圆锥底法：将圆锥底部的直径固定，由适宜大小的圆盘接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中连续注入粉粒，直到达到最高的圆锥体为止。上述试验将三个漏斗串连起来，并注意勿使上一个漏斗出口对准下一个漏斗出口。漏斗出口呈平面的较斜形的好。一般认为粉粒的休止角小于30°时，流动性好，休止角大于40°的流动性差。3．粉粒的润湿性：θ角为接触角，以之衡量润湿性。接触角大则疏水性大。液体再固体表面完全铺展称为完全润湿；液滴呈球状，θ＝180°，液体完全不能润湿该固体；90°＞θ＞0°，该液体可以润湿固体，180°＞θ＞90°，为不能润湿。硬脂酸98°，硬脂酸镁121°，碳酸钙58°，乳糖30°，氯化钾21°。混合1．混合均匀度的指标：混合均匀度的指标常用混合度来表示，而混合度则是从方差，均方差或混合系数来说明物料混合均匀的程度。⑴方差或均方差：对间歇操作的混合机，一般采用的方法是从混合物中抽取若干试样进行检测，分析其中一个组分在各试样中所占的浓度（重量百分率或数量百分率），由此计算出该组分在这些试样中浓度的方差δ2或均方差δ，如下式：δ2＝1/[n－1]×∑ni=1(xi－xˉ)2δ＝『1/[n－1]×∑ni=1(xi－xˉ)2』1/2其中n：抽样次数xi:某一组分在第n次抽样中的浓度；xˉ：某一组分的平均浓度xˉ＝1/n∑ni=1xi.方差δ2或均方差δ越小，说明混合越均匀。⑵混合系数：如果以δ02代表混合前两种成分分离状态的方差，以δ∞2代表完全混合时的方差δ02＝xˉ（1－xˉ），δ∞2＝xˉ（1－xˉ）/n式中n：表示试样中固体颗粒总数。则混合系数Mt=(δ02－δt2)/(δ02－δ∞2)其中：Mt：混合到时间t时的混合系数；δt2：混合到时间t时的方差。在评价混合物时，必须选用合适的测定的规模，如，测定片剂颗粒时，采集若干个与片重相等的试样较为合适，将许多这样重量的试样进行分析，便可以预测因不完全混合引起的药片与药片之间的片差。2．混合的一般原则：等量递增原则：对于主要成分较少或各组分比例相差悬殊者更应该按照此原则进行混合，以利于混合均匀。方法是先将小量物料分别研细，加入等容积的其他药物粉末研匀，如此倍量滴加至全部混合均匀，色泽一致，过筛混合，此法又称逐级稀释法，习称配研法。当含有不同色泽组分或组分比重相差较大者，一般将色深者质轻者先加入垫底，逐步加入色浅和质重者混匀，称为套色。3．混合的方法与器械：A混合方法：搅拌混合，大量生产常采用混合机搅拌混合，经过一定时间的混合，能够达到均匀的目的。研磨混合：将被混合物料的各组分置于乳钵或球磨机中研磨的混合方法。研磨的作用，将物料分散混合，将物料研细。适用于小量结晶性物料的混合，但适于具有引湿性以及爆炸性成分的混合。过筛混合：将各组分粉末初步混合在一起，移置筛中过筛即得。中草药粉末，非结晶性药物及其他轻质药物都可以用本法混合。尤其是含植物性以及各组分颜色不同的药料，采用过筛混合能够达到混合均匀和色泽一致的要求。过筛混合时由于较细的而较重药粉先通过，所以过筛后仍然需要搅拌混合，粉末最好通过两三次筛网。B混合机械：水平圆筒形混合机的最适宜转速可以取临界转速的70－90％，最适宜的容量比（粒子容积/混合机容积）约为30％，容量比低于10％或高于50％粒子的混合程度均较低。V形混合机：最适宜转速为临界转速的30－40％，最适宜容量比为30％，V形圆筒的直径与长度之比一般为0.8－0.9，两圆筒的交角为80°或81°。4．影响混合的因素以及注意事项：影响因素：设备转速，填充量，粒径影响，粒径形态，粒子密度，混合比影响（混合比在30％左右可以获得良好的混合状态）。混合操作的注意事项：混合时间（