线粒体遗传

线粒体遗传主要内容:线粒体遗传的表现线粒体遗传的分子基础典型的线粒体遗传疾病线粒体是动物细胞核外唯一含有有DNA（mitochondrialDNA,mtDNA)的细胞器其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传Budscar9-6一、线粒体遗传的表现1、酵母小菌落的突变1940年BorisEphrussi和他的同事首次描述了酵母中的小菌落（petitecolony）突变现象。从一个酵母菌开始，让它以无性的方式增殖，长成一个培养物。按例，这个培养物应该是均一的，可是取一点儿菌样，涂布在固体培养基上，让每一个酵母菌长成一个菌落，他们发现，其中有一小部分菌落，大约占1－2％，比其它菌落小得多，即所谓小菌落突变体。而那些正常的较大的菌落（grandcolony）,即所谓野生型酵母细胞了。当把这些小菌落突变体分离出来单独培养时，从遗传上可将它们分成三类。分离型小菌落segragationpetites:与正常大菌落的杂交后代一半为正常菌落，另一半为小菌落，这种孟德尔方式的1:1分离，表明此种表型是核基因突变的结果。中性小菌落neutralpetites:与正常大菌落的杂交后代全部为正常菌落，表现为单亲遗传。抑制性小菌落suppressivepetites:与正常大菌落的杂交后代一些长成大菌落，一些长成小菌落，且比例不定，有些甚至只形成小菌落，具有菌系特异性。中性小菌落是细胞质遗传的证明小菌落酵母的细胞内缺少细胞色素a和b，还缺少细胞色素氧化酶，不能进行有氧呼吸；线粒体是细胞呼吸的代谢中心，细胞色素a和b，细胞色素氧化酶等也存在于线粒体中；推断这些小菌落的变异与线粒体有关。aaAAa正常×A小菌落A/a正常（减数分裂）子囊孢子图中性小菌落与正常菌落杂交正反交结果是否相同？A正常mt缺失mt核基因A正常酵母的某些线粒体的DNA具缺失突变nAn线粒体DNA发生缺失，发育为小菌落，可真实遗传an×交配型a，正常菌落Aa2n质、核都融合了AAaa减数分裂成4个子囊孢子，萌发后发育为酵母，线粒体随机分配到各子囊孢子中正常菌落核基因2A：2a=1：1正常分离当小菌落与正常的酵母杂交时，胞质融合，线粒体均复制，并随机分配到子囊孢子中，每个子囊菌都获得正常的线粒体，小菌落消失。2、红色面包霉的缓慢生长突变型的遗传1952年MarryMitchell分离到了一种红色面包霉中的“缓慢生长型”突变（poky，po），这种poky突变体生长迟缓，呼吸贫弱，这一性状跟酵母菌的小菌落一样，也是细胞质遗传的。在红色面包霉的生活史中，两种接合型都可以产生原子囊果和分生孢子。原子囊果相当于一个卵细胞，它包括细胞核和细胞质两部分。原子囊果可以被相对接合型的分生孢子授精，分生孢子在授精中只提供一个单倍体的细胞核。粗糙链孢霉是子囊菌纲的真菌，野生型的菌丝呈红色，且多生在淀粉质食物如面包上，所以又叫红色面包霉。链孢霉的生活史2、红色面包霉的缓慢生长突变型的遗传生长缓慢突变型在幼嫩阶段不含细胞色素氧化酶a,b;由于细胞色素氧化酶的产生是与线粒体直接关联，且观察到突变型的线粒体结构不正常；推测有关基因存在于线粒体中。这种poky突变体与野生型的正反交后代在表型上有明显的差异：正交：poky（♀）×野生型（♂）→poky突变型反交：野生型（♀）×poky（♂）→全为野生型杂交中如果用poky突变体作为母本，缓慢生长特性可以一直传递下去。正交：Aa正常mt缺失mt接合时只提供核AAAAaaaa（+）（野生型）（—）（poky）子囊孢子从“+”接合型那里得到正常线粒体，全部野生型。核基因A：a=1：1（+）（poky）（－）（野生型）反交：AaAAAAaaaa核基因A：a=1：1全部poky二、线粒体遗传的分子基础（一）线粒体DNA（mitochondrialDNA,mtDNA)的分子特点mtDNA是双链分子，是裸露的，主要呈环状，但也有线性的。与核DNA有明显不同。mtDNA与原核生物的DNA一样，没有重复序列；mtDNA的浮力密度比较低mtDNA的两条链的密度不同（重链H链、轻链L链）线粒体基因组大小变化较大。（二）mtDNA的遗传学特点1、半自主性线粒体DNA能够编码自己的mRNA、rRNA和tRNA，合成一部分自身所需的蛋白质，线粒体的这一功能称为线粒体的半自主性。2、母系遗传（maternalinheritance）3、阈值效应突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。4、遗传密码的差异性5、突变率极高抑制因子细胞色素氧化酶组成成分3个大亚基4个小亚基亚胺环乙酮存在时(抑制胞质中蛋白质合成)能合成不能合成红霉素存在时(抑制线粒体中蛋白质合成)不能合成能合成编码基因线粒体基因核基因线粒体生物合成依赖于核基因的证明：啤酒酵母细胞色素氧化酶的生物合成实验为什么线粒体遗传表现为母系遗传？（三）人类线粒体基因组的结构及其特点1.结构：16,569bp的cccDNA,能够编码13个蛋白质、2个rRNA和22个tRNA:①mRNA:cytb、CO(3个)、ATPase(2个)、NADH脱氢酶系（7）②rRNA:16S和12S③tRNA:22个tRNA,作为转录产物加工的“标点符号”——在tRNA前后为加工酶切位点2.特点：①基因组结构小、基因排列紧密，无内含子和极少调节序列；②22个tRNA用于蛋白质的合成——充分体现密码子的兼并性；③基因组中4个密码子不同于核基因组的密码子。④对称转录——每条DNA各一个启动子，完全转录。⑤基因转录产物mRNA无5‘-“帽”结构。三、典型的线粒体遗传病（一）Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科医师TheodorLeber的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病。本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力，周围视力通常无损害。(二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体对氨基糖甙类抗生素感性升高。AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。（三）MELAS综合征（线粒体脑肌症）MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,是一种线粒体肌病，它除了具有破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体外，还伴有失调的阵挛性癫痫（周期性抽搐）。本病有明显的母系遗传特点，患者的母系亲属常表现一定症状如脑电图异常、扩张性心肌病等。80%～90%的患者的mtDNA的tRNALys基因8344bpA→G突变；小部分病人是该基因的8356位存在T→C突变。突变使tRNA结构改变，线粒体蛋白质合成受阻，产生了一系列MERRF特定的翻译产物，而几乎所有氧化磷酸化成分含量都减少。MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常；60-70岁的人mtDNA突变在63%时就表现中度异常，突变为85%时则表现严重症状。(四）Kearns-Sayre综合征Kearns-Sayre综合征（KSS）又称为慢性进行性眼外肌麻痹。常见临床表现是进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性。还包括心肌传导功能异常、共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。KSSmtDNA的结构改变主要是大片段的缺失。缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点之间。由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因，因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。有约三分之一的KSS患者缺失发生在4977bp区域，该缺失在ATP酶亚单位8和ND5基因存在断裂点。谢谢