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原料药ICHQ7GMP指南-第十二部分验证2020/1/312验证验证方针验证文件确认工艺验证的方法工艺验证的程序验证系统的定期审核清洗验证分析方法验证2020/1/313验证方针书面规定（验证主计划）总体验证原则目的和方法，包括生产工艺清洁规程分析方法过程控制测试规程2020/1/314验证方针计算机系统的验证负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员2020/1/315验证方针关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围2020/1/316验证文件书面的验证方案由质量部门和其他指定的部门审核并批准。明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和工序运转的次数。任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并作出必要的结论，包括为整改而必须做的变更2020/1/317确认在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）2020/1/318工艺验证工艺验证不是一个实验优化研究工艺改进方案生产能力研究“最坏状况”测试2020/1/319工艺验证在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数与质量无关的参数，例如为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中工艺验证应当确认每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内杂质概况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质概况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。2020/1/3110验证方法前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证2020/1/3111同步验证条件原料药生产批号有限原料药批号不是经常生产原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售2020/1/3112回顾性验证关键质量属性和关键工艺参数均已确定已确立了合适的过程控制和认可标准从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格现有原料药的杂质概况已确定2020/1/3113回顾性验证回顾性验证选用的批号应当能够代表审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，应当有足够的批数来证明工艺的稳定可用测试留样来获取回顾性工艺验证数据。2020/1/3114验证批次预验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号回顾性验证一般应当审查从10到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性2020/1/3115验证系统的定期审核应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量标准的物料，通常就不必验证了2020/1/3116清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证2020/1/3117清洗验证应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。2020/1/3118清洗验证清洗验证方案要清洗的设备程序物料可接受的清洗程度要监测和控制的参数分析方法要得到的样品的种类如何取样及标记2020/1/3119取样和分析方法所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后留在设备表面的残留物质应采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法分析方法的检测限度必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平应当规定方法的可达到的回收率2020/1/3120清洗验证验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染