第三章环境污染物的毒作用和损伤机理

第三章环境污染物的毒作用和损伤机理一、基本概念二、环境污染物毒作用分类三、人体化学性中毒的基本病变四、细胞损伤机理五、个体水平上的毒性影响六、种群、群落水平上的毒性效应七、污染物对生态系统的毒性影响一、基本概念内环境的稳态剂量、效应与反应毒性参数内环境的稳态机体存在一系列的调节机制以维持内稳态，从而使机体能顺应外环境的变化并生存下去，但如果外界环境变化过于剧烈，或者机体调节功能失调，则稳态就可能失调或被破坏，从而使机体受到损害，这实际上就是制定环境允许标准的依据。剂量、效应与反应剂量：暴露水平（有效接触剂量）、生物有效剂量、毒物的浓度等效应：机体接触一定剂量的化学物质后引起一系列的生物学效应。这种效应随摄入量的增多而增强，呈现分级反应。可用一定的计量单位来表示其强度，如酶的活力、白细胞计数等。反应：一定数量生物群体中接触毒物而产生某种生物学效应的个体在群体中所占的百分比，可以死亡率、发病率等表示。毒性参数毒性上限参数——绝对致死量（浓度）LD100LC100——半致死量（浓度）LD50LC50——最小致死量（浓度）MLDMLC——最大耐受量（浓度）LD0LC0——致死剂量（浓度）LDLC毒性下限参数受试动物中只有个别动物的某项生理、生化或其他观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，或在此剂量水平以下的阈下剂量或阈下浓度。——急性阈剂量（浓度）Limac——慢性阈剂量（浓度）Limch——最大无作用剂量（浓度）ED0EC0是制定人体每日容许摄入量（ADI）的重要依据。毒作用带——急性毒作用带Zac=LD50/Limac——慢性毒作用带Zch=Limac/Limch——吸入中毒的危险性指数Iac=C20/LC50二、环境污染物毒作用分类分类方法一——局部毒性作用与全身毒性作用——速发与迟发毒性作用——可逆与不可逆毒性作用——变态反应——特异性体质反应分类方法二——急性中毒——亚急性中毒——慢性中毒——迟发性中毒分类方法三神经系统中毒呼吸系统中毒肝中毒肾中毒……三、人体化学性中毒的基本病变（一）基本病变（二）主要靶器官的病变（一）基本病变细胞损伤——全身各种组织细胞，特别是功能上高度分化的细胞，如肝细胞、肾小管上皮细胞、神经细胞、血细胞和心肌细胞的损害。——是中毒时最常见的基本表现形式。——表现为在毒物作用下，细胞生化代谢的异常或停止，形态上可见结构的变性或坏死。视网膜的神经细胞图血液循环障碍——许多毒物往往直接或间接损伤毛细血管、小动脉和静脉的内皮细胞、基底膜或平滑肌细胞，或引起血液成分，特别是凝血系统和纤维蛋白溶解系统的异常，从而导致局部微循环或全身性血液循环的障碍。——表现为各种形式的充血、出血、水肿、血栓形成和弥漫性的血管内凝血。——以中毒性脑水肿、中毒性肺水肿最为严重，重症者足以致命。炎症——机体对异物入侵的一种普遍的防御反应。——可以原发于毒物的直接损害（如化学性肺炎），也可以是继发于组织坏死和感染，常见于呼吸道、皮肤、肝、肾以及血管和造血器官的炎症。纤维化和硬化——多是慢性中毒、多次反复中毒、严重的急性中毒以后，在变性、坏死或炎症病变基础上综合演变的结果。——表现为中毒器官的实质细胞因中毒损害而大量破坏消失，代之以间质纤维成分显著增多，往往伴有相应的功能障碍和衰弱。——常见于肝、肾、脑、肺等器官。骨髓纤维化肺纤维化肿瘤——如肺癌、肝癌、膀胱癌等。——明确的致癌作用——促癌作用肝癌（二）主要靶器官的病变肝脏肾脏呼吸系统神经系统生殖系统其他（心血管系统、造血系统、消化道和胰腺、皮肤）肝脏——结构和功能的基本单位：肝小叶呈不规则多角棱柱形，长径约为1.5~2mm，横径约为1mm。成人肝脏约有50~100万个肝小叶。由肝腺泡、肝细胞、血窦、在央静脉和毛细胆管组成。肝小叶的中轴是中央静脉，小叶内的肝细胞组成海绵状的单层细胞“板块”样结构，在板层之间有血窦穿行，并汇集至中央静脉为中心呈放射状排列，在肝小叶的边缘，肝细胞排列成环形肝板，称为界。切一片肝小叶在显微镜下观察，可见其结构规则，分布均匀，好似一座建筑精巧的“蜂房”。——功能分泌胆汁——胆汁中的主要成分是胆盐，由胆酸、去氧胆酸等钠盐组成。——①帮助脂肪乳化，使脂肪滴变小变细便于消化吸收。②促进脂肪酸吸收。③维生素A、D、E、K在肠道内经胆盐作用，形成水溶性颗粒被吸收。④加速铁和钙的吸收。⑤刺激小肠和结肠蠕动。⑥抑制肠道腐败菌的生长、繁殖……代谢转化——肝毒物所致的病变肝毒物——四氯化碳、苯的氨基和硝基化合物、二甲基甲酰胺、砷的化合物、锑、脂肪族卤化烃化合物。根据肝损害的性质，分为肝实质性、血管性损害两大类。根据病变在肝小叶的定位，分为中央带、中间带、周边带损害。根据损害范围，分为点状、局灶状、大片状和弥漫性损害。这是肝脏环境毒理学评价分析的重要依据。肾脏结构——由肾实质和肾盂组成。肾实质分为皮质和髓质。皮质血流量较多，易受毒物的损害；髓质血流量较少，仅占全肾血供的8%，易受缺氧的损害。功能——排泄、解毒肾毒物——重金属、有机卤代烃类、头孢霉素、四环素、青霉素等抗菌素、水杨酸、非那西汀等镇痛药和磺胺类药物等生物毒性物质。病变机理——（1）直接作用：毒物或代谢产物在肾小管内浓集或在分泌排除过程中，通过干扰酶系统或破坏膜的结构和功能，或与金属硫蛋白或不溶性酸蛋白结合而导致对肾单位的直接损害。（2）间接作用：毒物本身不具明显肾毒性，而是通过肾外靶器官或细胞的损伤间接损伤肾脏的结果，如作用与心血管系统的毒物所引起的中毒性休克，作用于呼吸系统引起的肺水肿等都可使肾脏因严重缺血、缺氧而导致细胞坏死。——基本病变类型急性中毒肾病——急性肾功能衰竭，常由毒物直接作用于肾脏及肾缺血所致。慢性肾炎综合症——镉、汞、铅等引起的肾小管-间质性肾病。肾病综合症——中毒后引起的免疫反应。呼吸系统——功能呼吸功能非呼吸功能：（1）以粘液纤毛结构和肺泡巨噬细胞为主的防御功能；（2）支气管系统和肺内的淋巴免疫功能；（3）对外源性化学物的代谢转化功能。鼻咽部：含有许多活跃的酶系，如芳香烃羟化酶、环氧化物水解酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等。许多化学物可在此转化成为致突变、致癌、对肺乃至全身具有毒性的物质。流行病学调查证实了鼻咽癌发病率的增高与某些工业的发展存在相关性。动物试验也证实了部分化学物导致鼻咽癌的发生。人数慢性鼻炎%慢性咽炎%大气环境质量系数重污染一区（钢铁）40331.436.04.2重污染二区（火力发电）10834.321.64.3对照区61010.47.00.6调查人群：30岁以上气管、支气管有粘液腺和纤毛上皮细胞，有利于清除异物。但肺叶中的支气管和细支气管缺少粘液细胞，容易导致炎性病变。包围气管、支气管的平滑肌中，分布有迷走神经和交感神经的感受器，当刺激性气体刺激迷走神经感受器时，就会引起气管、支气管的窄缩反应，使气道阻力增强。如伦敦烟雾事件：主犯是飘尘，帮凶是二氧化硫。也有人认为，煤中的三氧化二铁在空气中形成凝聚核，能吸附二氧化硫和催化二氧化硫，生成毒性大10倍的硫酸雾，侵入呼吸系统造成窄缩反应，甚至使人窒息死亡。还能使慢性心肺病患恶化或死亡。肺的主要病变肺水肿：肺泡表面有一种肺表面活性物质（脂蛋白复合体），维护着肺表面张力。但当二氧化氮等有害气体达到一定数量后，就会破坏肺表面活性物质，使肺泡表面张力增大，吸引毛细血管内的水分向肺泡内和肺泡间质转移，使肺泡浸于水中导致肺水肿。肺气肿：肺巨噬细胞能吞噬进入肺泡的微粒，以减少飘尘微粒对肺泡的作用，但有时因吞噬某些微粒或被闯进肺泡的二氧化氮、臭氧等刺破，释放出蛋白分解酶，反而会分解破坏肺泡，导致肺气肿。肺癌：吸烟、大气污染和职业因素诱发肺癌危险度的比例关系，大致为7：2：1。致肺癌物：含砷农药、从事铬酸盐生产的工人、石棉、煤烟及焦油中的苯并（a）芘等。神经系统结构和功能：（1）不直接暴露，有被覆细胞的保护，毒物通过血液间接作用于神经系统。（2）中枢神经系统毛细血管内皮细胞间没有间隙，内皮细胞本身也很少有胞饮作用。（3）血脑屏障、脑-脑脊液屏障、血-神经屏障。（4）重量占2%，耗氧占20-25%，能量主要来源于血液中的葡萄糖。（5）在中枢和外周神经通路中，有众多生化靶，如各种神经递质及其合成、代谢的酶系统，受体和离子通道等。亲神经性毒物：（1）中枢神经系统病变——四乙基铅、锰、汞、有机汞、有机锡、一氧化碳、甲醇、溴甲烷等。（2）周围神经系统病变——正已烷、氯丙烯、二甲基氨基丙腈、磷酸三磷甲苯酯等。（3）对中枢和周围神经系统都有毒作用——二硫化碳、铊、环氧乙烷、三氯乙烯、有机磷酸酯类农药、汽油、无机砷化合物等。病变类型（1）非特异性或继发性的损伤：多种毒物都可以引起的共同的一类病变，如脑水肿、缺氧或缺血性脑病变。（2）原发性损伤：毒物直接作用于某些神经成分所引起的损伤，如选择性神经元病变、有髓神经纤维的脱髓鞘、轴突逆性变性等。有些急性神经功能丧失，却不易查得相应的形态学变化——麻醉剂、镇静、安定剂等，一定剂量下的机体暂时性可逆性功能改变，而无明显形态结构变化。药物成瘾者，虽然已导致持续的行为和功能的严重变化，也很难查到组织结构的改变，又是可能在尚未发生神经组织实质性病变之前，机体已因呼吸麻痹、循环衰竭等导致死亡。而有些神经症状和行为改变则要在结构损伤相当严重时才能有所表现，如老年性痴呆、慢性酒精中毒等。生殖系统——形态上的高度分化——功能上的复杂性和周期性——毒物对其损伤可能殃及后代雄性——睾丸、副睾、输精管、精囊、前列腺、尿道、阴茎、若干小腺体、附件主要病变：（1）睾丸生精细胞的退化——影响精子成熟的过程；（2）副睾管上皮细胞变性——影响成熟精子的活动；（3）前列腺和精囊腺癌等。雌性——卵巢、输卵管、子宫、阴道、外阴及若干小腺体。主要病变：（1）子宫角内膜炎症和积水；（2）卵巢囊肿和肿瘤。等心血管系统敏感直接作用于心血管，引起组织和细胞的炎症、硬化、变性和坏死。通过神经、内分泌、免疫机制的紊乱而间接引起。主要病变：（1）原发性心肌病：是CO导致机体缺氧，使心肌细胞变性和间质出血、水肿、坏死，导致机体缺氧的主要因素。（2）中毒性心肌炎：慢性酒精中毒导致的心肌肥大、心肌脂肪变性、纤维化，铅中毒。（3）过敏性心肌炎：甲基多巴胺、双氢克尿塞、氯霉素、磺胺类药物。（4）中毒性血管炎：有机砷、DDT、汞、金粉、铋、苯丙胺、磺胺类药物引起的节段性血管坏死、伴出血和血栓形成。（5）过敏性血管炎：金霉素、溴化物、苯妥英等。造血系统造血系统淋巴组织单核-巨噬细胞系统骨髓血液造血组织不是主要的靶器官。血液作为载体与外源性化学物密切接触，造血组织则处于细胞分裂增殖极为活跃的状态，且有些化学物，如苯，主要蓄积在骨髓组织，因此毒物对造血系统的损伤不可避免。血液成分的增多或减少缺铁性贫血溶血性贫血再生不良性贫血白细胞系列的病变血小板数量的改变造血系统的恶性增生性病变红血病白血病恶性网状细胞增生骨髓瘤浆细胞瘤居里夫人及其女儿因从事放射性研究工作，死于白血病。1929-1943年间，美国放射科医务人员的白血病发生率为4.57%，为非放射科医务人员的10.3倍，之后由于防护得力而有所下降。消化道和胰腺口腔病金属中毒性口腔炎特殊色素线纹镉牙、氟牙、四环素牙过敏性口腔炎中毒性牙龈增生化学性灼伤溃疡类疾病肠道菌群失调胃癌、肠癌外源性化合物皮肤尤以工业化学物质为突出职业性皮肤病约占职业病的50-75%化学性物质所致皮肤病又占职业性皮肤病的90%原发性刺激物致敏物质首次接触或长期反复接触皮肤时导致皮肤的病变，发病率高，病变程度与接触时间和浓度呈正相关，但病变仅限于接触部位。仅使少数人发生过敏性皮肤损害，通常在首次解触后5-7天再接触时发病，病变部位和病情与接触部位、接触时间、浓度不一定相关。四、细胞损伤机理细胞的生命活动决定细胞内外微环境稳定性的膜系统酶和结构蛋白系统基因系统氧化磷酸化和ATP再合成的细胞呼吸系统（一）对膜的作用细胞