片剂加工工艺

片剂加工工艺片剂概述片剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一，许多散剂、丸剂、汤剂、浸膏剂等剂型都相继改制成片剂。一、特点片剂之所以广泛应用，就在于它有下列特点：（1）剂量准确。只要处方设计合理、工艺过程理想，片剂的主药含量差异较小。（2）质量稳定。片剂为固体制剂，且经过压制，片面孔隙小，不利于水分等渗透。（3）机械化程度高，产量大，成本低。（4）运输、携带、贮存、使用方便。（5）便于识别。片面上可压出主药名称或使具有不同颜色，加以区别。（6）儿童及昏迷病人不易吞服。（7）生物利用度低。二、分类按制法，片剂可分为压制片和模印片两类。但药典习惯上所称的片剂及现在应用的片剂都指压制片。压制片按用途又可分为以下几类。（一）口服片口服片是指通过口腔吞咽的片剂，有很多种类。1、普通片药物与辅料直接混合，压制成片，一般指未包衣的片剂。大多数药物都压成普通片，以完整的形式用开水吞服。2、包衣片指在片心（压制片）外包衣膜的片剂。通过包衣可增加片剂中药物的稳定性，掩盖药物的不良气味；改善片剂的外观，减少刺激性等。根据包衣膜不同，包衣片又可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。为防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病，可对片剂包结肠定位肠溶衣。结肠定位肠溶片在盐酸溶液（9→1000）及pH6.8以下的磷酸盐缓冲溶液中均应不释放或不崩解，而在pH7.8-8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内结肠定位肠溶片应全部释放或崩解，片芯也就崩解。肠溶片照释放度检查法检查，应符合规定。3、多层片由二层或多层组成的片剂。多层片的各层可含不同的药物，也可含相同的药物但辅料不同。多层片分为上、下两层或内外两层。制成多层片可避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，也可使片剂兼有长效、速效作用，如复方双层茶碱片。4、咀嚼片咀嚼片是指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。适合于小儿。治疗胃部疾患的药物如氢氧化铝、三硅酸镁等制成咀嚼片，可加速溶解，提高疗效。咀嚼片口感、外观均应良好，味苦药物可加入糖类及适宜香料，一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和粘合剂，按需要可加入芳香剂和着色剂。咀嚼片的硬度宜小于普通片，不做崩解时限检查。5、泡腾片泡腾片是指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状的片剂。此片遇水产生气体而快速崩解，可口服，如阿斯匹林泡腾片；也可植入，如避孕片。泡腾片中的药物应是易溶性的。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。泡腾片按需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。泡腾片按崩解时限检查法检查，应符合规定。6、缓释片缓释片系指药物与辅料制成缓释的片剂。此片能使药物缓慢释放、吸收而延长作用。实际上属吞服片，不能咀嚼，也不能含泡腾崩解剂，剂量比普通片大得多。具有血药浓度较平衡、服药次数少等特点。如萘普生缓释片、氨茶碱缓释片等。照释放度测定法检查，应符合规定。7、控释片控释片是指药物与辅料制成控释的片剂。此片能控制药物从片剂中的释放速度并延长作用。也为吞服片，具有血药浓度平衡、副作用小、服药次数少等特点。如氯化钾控释片等。照释放度测定法检查，应符合规定。8、分散片分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。吸收快、生物利用度高。如阿斯匹林分散片等。分散片中的药物主要是难溶性的。分散片按需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。分散均匀性：取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。分散片应进行溶出度检查并符合溶出度检查法的有关规定。（二）口腔片指不经胃肠道吸收的片剂。1、含片含片是指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。含片的片重、直径和硬度均可大于普通片。按需要，含片可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。含片按崩解时限检查法检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。2、舌下片舌下片是指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下粘膜吸收发挥全身作用的片剂。此类片剂不经胃肠道吸收，直接经粘膜快速吸收而呈速效，并可避免肝脏的首过作用，如硝酸甘油舌下片。舌下片中的药物和辅料应是易溶性的，舌下片主要适用于急症的治疗。舌下片按崩解时限检查法检查，除另有规定外，应在5分钟内全部溶化。3、口腔贴片口腔贴片是指粘贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的速释或缓释制剂。口腔贴片应进行释放度检查并应符合释放度测定法的有关规定。口腔贴片按需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。（三）外用片1、植入片指植入体内慢慢溶解并吸收的片剂。制成植入片的目的是为了长效，仅适用于小剂量强效的药物，如去氧皮质酮等激素类药物。此片多由纯药制成，圆柱状，长度〈8mm,需灭菌并单个避菌包装。按植入部位不同，又可分为组织埋植和腔道埋植。2、溶液片指临用前用适量水溶解成溶液供外用的片剂，一般供医疗单位漱口、消毒或洗涤伤口使用，故又称调剂用片。为避免内服，此类片剂多制成特殊形状的片剂或着色，以示区别。如复方硼砂漱口片。3、阴道片阴道片是指置于阴道内应用的片剂。可借器具将阴道片送入阴道，阴道片的形状应易置于阴道内。阴道片可以是普通片，也可以是泡腾片。阴道片在阴道内应易融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。具有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。阴道片应符合普通片剂的规定。阴道片应按融变时限检查法检查并应符合规定。阴道泡腾片应符合泡腾片规定。阴道泡腾片照下法检查，发泡量应符合规定。发泡量：取25ml具塞刻度试管（内径1.5cm）10支，各精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分钟后，各管中分别投入阴道泡腾片1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。三、质量要求中国药典2000年版规定，片剂应符合下列要求：（1）含量准确。（2）重量差异、崩解时限、溶出度或释放度、含量均匀度等应符合规定。（3）硬度适中，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装贮运过程中发生磨损或碎片。（4）外观完整光洁，色泽均匀。（5）性质稳定，贮藏期内不变质。（6）符合卫生学要求。（7）其他：植入片应无菌，含片、舌下片、咀嚼片应有良好的口感等。片剂的辅料片剂由药物和辅料组成，辅料也称赋形剂。片剂中的辅料按作用不同，可分为填充剂、润湿剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂等。一、填充剂填充剂包括稀释剂和吸收剂。用来增加片剂的重量和体积的称为稀释剂，用于小剂量药物（小于0.1g）；用来吸收液体成分的称为吸收剂。常用的稀释剂有：淀粉、可压性淀粉（预胶化淀粉）、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；其中可压性淀粉、微晶纤维素、喷雾干燥乳糖可用于粉末直接压片；淀粉、糊精、糖粉经常以一定比例混合，代替乳糖来使用。常用的吸收剂有硫酸钙等无机钙盐。二、润湿剂与粘合剂本身无粘性，但可使物料润湿以产生足够强度的粘性的物质称为润湿剂，用于药物有粘性或粘性太强时；本身有粘性的物质称为粘合剂，用于药物无粘性或粘性不足时。常用的润湿剂为水（蒸馏水）、乙醇，其中乙醇常用于中药片剂。常用的粘合剂有淀粉浆、糖浆、胶浆等传统粘合剂；近年广泛采用纤维素类衍生物和高分子聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。其中PVP、CMC-Na可作为干燥粘合剂，微晶纤维素、糊精也可作为干燥粘合剂。三、崩解剂能促进片剂在体内的润湿、崩解的物料称为崩解剂。除口含片、舌下片、植入片、长效片外，其他片剂均需加入崩解剂。常用的崩解剂有干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、泡腾崩解剂、表面活性剂等。四、润滑剂根据润滑剂的作用不同，润滑剂可分为三类：主要用于减小颗粒间或粉末间摩擦力，增加颗粒流动性的称为助流剂；主要降低片剂与冲模间的摩擦力的称为润滑剂；主要减轻物料对冲模的粘附性的称为抗粘着剂。常用的以润滑作用为主的有：硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁（钠）；以助流作用为主的有：滑石粉、微粉硅胶，其中微粉硅胶可用于粉末直接压片。片剂的制备片剂的制备分为直接压片法和制粒压片法，后者又分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法，其中以湿法制粒压片法最常用。湿法制粒压片法适用于对湿、热稳定的药物。具体操作如下：一、原辅料的处理包括粉碎、过筛和混合。供压片的原辅料要求细度在80~100目，毒剧药、贵重药及有色药物则宜更细些，以便于混合，含量准确。原料药与辅料要混合均匀，含量小或含毒、剧药物的片剂，采用适宜方法使药物分散均匀。凡属挥发性或对光、热不稳定的药物，应避光、避热、以避免成分损失或失效。二、制软材在原辅料中加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成可塑性的团块，即为软材。软材的质量多凭经验掌握，要求捏之成团，团而不粘；按之即裂，裂而不散。三、制湿颗粒将软材用手或机械挤压通过筛网，即得湿颗粒。湿颗粒的质量也多凭经验掌握，通常把湿粒置于手掌中颠动数炊，有沉重感，细粉少，颗粒应完整，无长条。四、干燥湿颗粒制好后，应立即干燥，以免结块或受压变形。干燥温度应视药物性质而定，一般为50~80℃。干燥时温度应逐渐升高，否则颗粒表面干燥后形成硬膜而影响内部水分的蒸发。箱式干燥时还应勤翻动，厚度不宜超过2cm。颗粒的干燥程度可通过测定含水量控制，应根据每一具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右。干燥设备有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等。干颗粒应符合下列要求：（1）良好的流动性和可压性；（2）主药含量符合规定；（3）细粉含量控制在20-40%左右；（4）含水量控制在1-2%；（5）硬度适中。五、整粒与总混压片前干颗粒需进行过筛整粒处理，使彼此粘连结块的颗粒分开。同时用固体成分吸收挥发油或挥发性物质；并加入润滑剂及外加部分的崩解剂。六、压片压片的过程包括：饲料、压片、出片。压片机有单冲压片机和旋转式压片机。片剂存在问题（一）松片片剂由于硬度不够，受振动易松散成粉末的现象称为松片。检查方法：将片剂置中指和食指之间，用拇指轻轻加压看其是否碎裂。产生原因：压力过小，粘合剂粘性不够或用量不足等。解决措施：调整压力，增加适当的粘合剂等。（二）裂片片剂受到振动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层的现象称裂片。检查方法：取数片置小瓶中振摇，应不产生裂片；或取20-30片放在手掌中，两手相合，用力振摇数次，检查是否有裂片。产生原因：片剂弹性复原及压力分布不均匀，粘合剂选择不当或用量不足，细粉过多，压力过大，冲头与模圈不符等。解决措施：换用弹性小、塑性大的辅料，选择合适的粘合剂或增加用量，调整压力，更换冲头或模圈。（三）粘冲片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的现象称粘冲。刻有文字或横线的冲头更易发生粘冲现象。产生原因：含水量过多，润滑剂作用不当，冲头表面粗糙和工作场所湿度太高等。解决措施：控制含水量，选择合适润滑剂或增加用量，更换冲头，控制环境相对湿度等。（四）崩解迟缓片剂崩解时限超过药典规定的要求称崩解迟缓。产生原因：崩解剂用量不当，疏水性润滑剂用量过多，粘合剂的粘性太强或用量过多，压力过大和片剂硬度过大等。解决措施：适当增加崩解剂用量，减少疏水性润滑剂用量或改用亲水性润滑剂，选择合适的粘合剂及其用量，调整压力等。（五）片重差异超限片剂超出药典规定的片重差异的允许范围称片重差异超限。产生原因：颗粒大小不匀，流动性不好，下冲升降不灵活，加料斗装量时多时少等。解决措施：控制颗粒大小均匀，更换下冲，保持加料斗装量在1/3-2/