2药物代谢动力学

药理学pharmacology长治医学院药理教研室郭春花第二章药物代谢动力学§1药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。简单扩散(simplediffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。药物跨膜转运主动转运易化扩散简单扩散脂质扩散滤过水溶性扩散被动转运细胞外细胞膜细胞内载体转运绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有不同程度解离，非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，该现象称离子障。影响药物通透细胞膜的因素：除受药物的解离度和体液pH影响外，药物分子跨膜转运速度还符合Fick定律：血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差通透量（单位时间内分子数）=（C1-C2）×膜面积×通透系数膜厚度Handerson-Hasselbalch公式酸性药物HAH++A-[H+][A-]—————HA=Ka———[A-]-lg[H+]-lgHA=-lgKa-lg[H+]=pH-lgKa=pKa10pH-pKa=[A-]————[HA]碱性药物+BH+H+B[H+][B]————[BH+]=Ka=———lg--lg[H+][B][BH+]-lgKa[BH+]lgpKa-pH=———[B]———10pKa-pH=[BH+][B]———[A-]lg[HA]pH-pKa=lgpKa（解离常数的负对数）弱酸（碱）性药物在50%解离时的溶液的pH值。各药有固定pKa，当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型和非离子型浓度比值以指数值变化。酸（碱）性很弱的药物，在体液pH值变化范围内大多数是非解离型，酸（碱）性很强的药物大多数是解离型，pH值变化对其影响不大；而pH值影响大的药物是：pKa为3～7.5的弱酸性和7～10的弱碱性药物。规律：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中易于跨膜转运。膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。（三）载体转运特点：选择性饱和性竞争性主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。§2药物的体内过程一、吸收（absorption）口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响吸收。胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至3～5，小肠pH为5～7胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响首关效应：首关消除（firstpasselimination）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。又称首关代谢或首关效应或第一关卡效应。舌下含服：脂溶性药物按简单扩散的方式从舌下静脉或口腔粘摸吸收，面积虽小，但吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高效能的药物。直肠给药：直肠中、下段毛细血管血液下痔和中痔静脉下腔静脉，其间不经过肝脏；直肠上段的毛细血管血液上痔静脉门静脉；上和中痔静脉间有广泛的侧枝循环，故直肠给药仅50%可绕过肝脏。局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。注射给药：静脉注射动脉和鞘内注射肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤二、分布（distrbution）血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与脂蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。特点：分子量变大，不能进行跨膜转运；暂时失去药理活性;可逆性，结合型与游离型药物之间保持动态平衡，故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式;特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。器官血流量：组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。体液的pH：生理情况下，细胞内液为7.0，细胞外液为7.4，弱碱性药在细胞内较多,弱酸性药在细胞外较多，利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液，使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。体内屏障血脑屏障：指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障：血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。三、代谢（metabolism）（一）药物代谢部位及酶部位：多数药物在肝，少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。代谢酶：专一性酶：如胆碱酯酶——Ach肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系（二）代谢步骤Ⅰ相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺——磷酰胺氮芥；也可产生有毒代谢产物。Ⅱ相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。（三）细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome，CYP450）CYP450为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中；在人类有功能意义的约50种。CYP1，YP2，CYP3家族各有8～10个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢，尤其是CYP3A代谢50%以上的药物，其他家族在类固醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成和降解中起重要作用。（四）药物代谢酶的诱导和抑制肝药酶诱导剂：能使药酶活性增强或合成加速的药物。如：苯巴比妥肝药酶抑制剂：能使药酶活性减弱或合成减慢的药物。如：西咪替丁四、排泄（excretion）（一）肾脏排泄1.肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管以被动扩散的方式被重吸收，但只有非离子型药物才能被重吸收，仍然遵循“药物跨膜转运规律”。2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。(二)消化道排泄1.胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢物经胆道及胆总管进入肠腔，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称——肝肠循环（enterohepaticcycle）FecesexcretionLiverPortalveinBileduct2.胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未吸收的。（三）其他途径排泄：药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。§3房室模型概念房室模型：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关。在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。一室模型(one-compartmentmodel)：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。X0给药量K消除速率常数机体二室模型(two-compartmentmodel)：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，据各组织器官的血流情况不同，可分为分布速率较大的中央室（血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织）和分布速率较小的周边室（脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织）。X0K10K12K21V1V2dCdt=-kCnn=1时，为一级动力学n=0时，为零级动力学一、零级消除动力学（zero-ordereliminationkinetics，恒量消除）单位时间内消除恒定数量的药量。dCdt=-kCt=C0-kt当Ct/C0=1/2时t1/2=0.5C0/k由于血药浓度过高超出机体消除能力极限,而以最大速率自体内消除。特点t1/2随血药浓度高低变化。§4药物消除动力学二、一级消除动力学（first-ordereliminationkinetics，恒比消除）单位时间内消除恒定比例的药量。特点:t1/2是一个恒定值，不随血药浓度变化，说明机体消除能力有余，大多数药物按恒比消除。dCdt=-keCCt=C0e-ketlnCt=lnC0-ketlgCt=lgC0–ket/2.303t=lgC0/Ct×2.303/ke当Ct=1/2C0时t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke三、米-曼氏速率过程dcdt=Vmax·CKm+C当Km》C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时，Vmax/Km=Ke而成为一级动力学。当C》Km，即体内药量超过了机体的消除能力，则Km可以忽略不计，此时dc/dt=-Vmax表明机体在以最大能力消除药物，即为零级动力学。一、时量关系：指血浆药浓随时间而发生变化的规律。起效吸收分布过程代谢排泄过程药-时曲线§5体内药物的药量-时间关系二、药动学常用参数及意义血浆半衰期t1/2(halflife)意义确定给药次数；估计停药后药物消除的时间；预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间；药物分类的依据。AUC（areaundercurve）即药浓-时间曲线下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液循环的总量。生物利用度(bioavailability，F)指能被机体吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量的一个重要指标。生物利用度（F）=AD×100%×绝对生物利用度=AUC血管外给药AUC静脉给药100%×相对生物利用度=AUC受试药物AUC标准药物100%F相等,但Tpeak及Cmax不等某药剂量相等的三种制剂的F比较生物等效性（bioequivalence)：如果药品含有同一有效成分，且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面等同。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的F无显著差别，则称为生物等效。血浆清除率（clearance，CL）：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的总和。CL=A/AUC0→∞表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。Vd=A/C0意义：进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情