低级别胶质瘤治疗进展

低级别胶质瘤诊疗进展华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心杨坤禹1低级别胶质瘤的病理学亚型•毛细胞星型细胞瘤•弥漫星型细胞瘤•少突胶质细胞瘤•混合型少突星型细胞瘤•占原发颅内肿瘤10%-15%2低级别胶质瘤分子诊断进展3•基因测序就相当于科学算命•DNA先天因素是否健康•婚姻会否受DNA的影响•隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题4精准医学（precisionmedicine）时代根据患者的个人特征，制定个体化治疗方案5精准医疗是大势所趋•传统治疗模式：One-size-fits-all•精准医疗：Delivertherighttreatmenttotherightpatientattherighttime•强调治疗个体化，如何做到精准医疗？•Individualcharacteristics•临床特征和分子特征6•肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞的发生和发展过程，称为驱动突变“drivermutation”•大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passengermutation”Nature2007;4467胶质瘤可出现的分子遗传学变异8低级别胶质瘤的分子标记物•IDH异柠檬酸脱氢酶1/2突变•1p19q共缺失•MGMTO6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化•BRAF突变9胶质瘤分子病理诊断标记物10MGMT启动子甲基化烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生O6-MG进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞O6-MG是致死性损伤MGMT：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶•MGMT去甲基化11MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少•MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少•低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感12MGMT启动子甲基化有更长的生存期13MGMT检测方法•MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达•检测结果与临床不相关，所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相关性差•现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反应(methylation-specificPCR,MSPCR)141p19q共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关病理类型发生率少突胶质细胞瘤61%~89%(Ⅱ级)13%~20%(Ⅲ级)星形胶质细胞瘤7.5%~25%胶质母细胞瘤2.9%~3.7%检测1p/19q共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断15FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失A：1p无缺失；B：19q无缺失；A与C：红色信号为1p探针，绿色信号为1q探针。B与D：红色信号为19q探针，绿色信号为19p探针。ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116C：1p缺失；D：19q缺失。A与C：红色信号为1p探针，绿色信号为1q探针。B与D：红色信号为19q探针，绿色信号为19p探针。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失171p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤化疗敏感性和预后相关病理类型无1p/19q联合缺失有1p/19q联合缺失少突胶质刘化疗敏感性（PCV）25%100%低级别胶质瘤中位生存期5-8年12-15年间变性少突胶质瘤中位生存期2-3年6-7年18IDH1/2突变异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环关键酶之一,将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）然而，与癌症相关的IDH突变产生了一种酶，能够将α-KG转化为2-羟戊二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性,具有癌基因的作用突变通常先于p53基因突变和lp/19q联合缺失19IDH1/2突变是重要的预后指标IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3yIDH(-)4.5y20BRAF基因•BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变•BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-80%21基因表型诊断BRAF(+)IDH(-)毛细胞型星形细胞瘤（WHOI级）BRAF(-)IDH(+)低级别弥漫性星形细胞瘤（WHOII级）BRAF(-)IDH(-)儿童低级别星形细胞瘤（WHOII级）BRAF基因2229%5%45%7%10%5%ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤23分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关24低级别胶质瘤放射治疗进展25低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问•放疗时机：早放疗还是晚放疗•放疗剂量：低剂量还是高剂量•是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做26放疗时机:EORTC22845•开展时间：1986.3-1997.9•24家欧洲中心,共入组311位患者•分层因素：•组织学：•切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除•治疗大小•肿瘤是否过中线•常规放疗技术，54Gy（45Gy,boost9Gy）27EORTC2284528早放疗VS晚放疗：延长PFS5.4年3.7年29早期放疗延长PFS，但是没有提高OS可以推迟放疗30•1985.4-1991.9•10个国家，27个中心•II级胶质瘤，379个病人•45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6.6w•常规2维放疗为主3145Gy和59.4Gy：疗效无差异OSSPFS32肿瘤切除范围跟疗效显著相关OSSPFS33低级别胶质瘤高剂量与低剂量疗效相似•TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiotherapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34是否需要辅助化疗：SWOG研究•1980.2-1985.3，23家中心•活检或部分切除术后，低级别胶质瘤•CCNU100mg/m2,在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年•RT55Gy/32FEyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90935CCNU未能够提高近期及远期疗效EyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90936ArandomizedtrialofradiotherapyversusradiotherapyplusCCNUforincompletelyresectedlow-gradegliomas:aSouthwestOncologyGroupstudy•ThisstudydemonstratesthatCCNUdoesnotimprovetheresultofradiationtherapyinthetreatmentofincompletelyexcisedlowgradegliomas.在未完全切除的ＬＧＧ患者中，ＣＣＮＵ没有提高放疗疗效37低级别胶质瘤治疗的传统观点•早放疗与延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS•术后放疗４５Gy与５９.４Gy相比，高剂量未提高疗效•术后CCNU治疗，未提高放疗疗效38PignattiF,etal.JCO,2002;20:2076•EORTC22844数据库建立风险模型•患者特征•年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间•肿瘤特征•肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过６ｃｍ、切除范围、组织学类型•EORTC22845数据库进行验证EORTC低级别胶质瘤高危因素研究39EORTC低级别胶质瘤5个风险因子实验集验证集40危险因子越多预后越差实验集验证集41012低危组＜３个危险因子预后显著优于≥３个的患者ｍＯＳ７.７年ｍＯＳ３.２年ｍＯＳ７.８年ｍＯＳ３.７年42OSOSRTOG风险因子低危组：≤40岁，而且肿瘤全切高危组：40岁，或肿瘤部分切除43RTOG9802：高危患者是否化疗•1998-2002,251名患者•高危因素:•年龄≥40岁或手术未能全切的患者•有一条即为高危患者•处理方案:•单纯放疗•放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱，8周为1周期)ShawEG,etal.JCO,2012;30:3065449802入组情况45总生存3yOS84%,5yOS74%3yOS72%,5yOS59%P=0.02465y-OS72%5y-OS63%P=0.13无进展生存3yPFS74%,5yPFS66%3yPFS52%,5yPFS37%2yPFS74%,5yPFS63%2yPFS75%,5yPFS46%47治疗相关毒性•3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性）•RT组:3级8%、4级3%•RT+PCV：3级51%、4级15%48•高危险人群定义依据不足•高危因素界定过宽，绝大多数新诊断的LGG患者属于高危•40岁•是否完全切除•研究预期主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅30%的患者出现病情进展•premature•主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅35%的患者出现终点事件•immatureJClinOncol.2013Feb10;31(5):652-3JClinOncol.2013Feb10;31(5):653-449•中位随访时间：从5.9年延长到11.9年•67%出现肿瘤进展•55%的患者死亡BucknerJC,etal.NEngJM,2016;374:134450RT联合PCV化疗延长PFS和OSmPFS10.4年vs4.0年mOS13.3年vs7.8年51RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者PFS52RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者OS53RT联合PCV显著延长IDH突变患者生存54•分子标记物在低级别胶质瘤的诊断和治疗中具有重要意义•化疗能够显著延长高危低级别胶质瘤患者的生存总结55感谢聆听！56