缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求

缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求中国药科大学药剂学教授涂家生2011.5.28大连Contents234561缓控释制剂特点和释药原理缓控释胶囊的制备工艺和设备缓控释制剂工艺处方的设计要点缓控释制剂稳定性的影响因素缓控释制剂的释放度测定缓控释制剂的分类前言缓控释制剂具有给药次数少，用药方便，药物安全性、有效性高，对胃肠道不良反应小等优点，这类新型给药系统目前正处在不断发展和完善之中，具有广阔的市场潜力和发展前景。国内外缓控释制剂概况：国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。2010年版中国药典：已经增加至近100种品种、规格一各国药典对缓控释制剂的分类中国药典欧洲药典美国药典日本药典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不区分缓释控释）Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）Modified-release：Enteric-coatedpreparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets中国药典2010版相关指导原则缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂BACK二缓控释制剂的特点和释药原理优点：*延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；*血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；*降低胃肠道刺激；*提高生物利用度；*减少给药总剂量。特点缺点：*剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；*基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；*处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~释药原理溶出原理:Noyes-whitney溶出速率方程：tsCCVLDSdtdc1CtCsssKSCCVLDSdtdc溶出速度常数2扩散原理:透膜扩散:膜材料控制型膜孔扩散:多孔膜控制型骨架材料扩散:孔道控制Fick’s第一定律LCADKdtdM零级ECLCADdtdM零级EC+MCHiguchi方程2/1tkQH非零级溶出速度扩散速度3溶蚀与扩散溶出结合:药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药:2渗透压原理:含药渗透芯H2ODrug半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等单室H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用2离子交换作用:树脂＋－药物－＋X－→树脂＋－X－＋药物－树脂－－药物＋＋Y＋→树脂－－Y＋＋药物＋X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性制剂形式：片剂、胶囊三缓控释胶囊的制备工艺和设备包衣锅制丸包衣包衣锅制丸包衣即采用普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速的浅型荸荠式包衣锅。可以加搅拌桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨的角度比较重要。锅内壁应为光滑的不锈钢锅，最好是316L材料。根据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。空气过滤级别达到1万-10万级，配有喷液装置。此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。其中自动上粉的难点是分散系统以及相应的防熔装置。分散系统对小丸的质量和收率直接相关。流化床包衣法流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的药物制丸，这比离心-流化制丸方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。并适用于水溶性或水分散体缓释材料的包衣，如Aquacoat和Surelease，配方中有适量增塑剂。必要时可加入适量致孔剂。(见附图)•包衣设备属于关键设备在放大生产过程，由于型号改变，工艺参数以至缓释材料的用量必须进行确认和验证。供大生产用的MO，MD必须在工艺验证的基础上制订和批准。混合设备：V型混合、混合桶混合均匀度的验证（两种或两种以上组成）：确定时间、转速、设备装量。磨损状况的确认：考察混合前后释放度的变化。制订混合工序的SOP。灌囊设备：凡采用单一小丸装囊或混合后装囊的方式。可采用普通装囊机，并进行磨损试验和均匀度验证试验。由于小丸密度差异较大，必须分别装囊的可选用新型双轨或多轨道装囊机，如MG2FUTURA并选用合适规格的定量器(包括定量盘和定量针)，定量盘有不同规格，两个下料斗使用一个规格的定量盘，凭借定量针的位置调节装量，由于直径固定，装量的调节有一定幅度范围，这就决定了灌装的组成数。(附图)MG2FUTURA定量示意图药物选择设计要求剂量计算辅料可操作性缓控释制剂*半衰期适宜t1/2=2-8h*需长期用药*不适宜：剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者*生物利用度应是普通制剂的80～120%*峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂*胃、小肠吸收12h缓释结肠吸收24h缓释*无速释部分（全部剂量缓释）*有速释部分（迅速达到治疗血浓）.骨架型包衣阻滞材料增稠剂阻滞材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强调操作技巧来控制。五缓控释制剂稳定性的影响因素丸芯空心胶囊环境处方工艺药物缓控释胶囊稳定性•释放度测定转速50rpm的品种而言空胶囊的粘度增大，其对应的胶囊溶出度呈下降趋势•胶囊的释放度与空胶囊的冻力强度与粘度的比值(R)趋势一致•冻力较高的明胶，生产的空心胶囊物理稳定性也较高，鉴于无充分依据确定对此产品稳定性的影响，以稳定性试验结果作为验证依据。*粒径大小*圆整性*均一性*包衣膜*温度*湿度合适的贮存条件包衣*包衣材料选择*药物与辅料的相容性*工艺参数控制*工艺变更*剂量*理化性质：溶解度粒度多晶型等六缓控释制剂的释放度测定药典相关指导原则对缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验以及体内-体外相关性均做了详细阐述。具体要求为：“…系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间相应的各个时间点的回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求…”为使体外释放曲线能预测体内情况可根据体内试验结果来调整体外试验方法条件和释放度范围，而释放度限度的最终确定则根据产品稳定性数据来进行调整。释放度测定取样点分析方法测定条件测定介质测定仪器释放介质通常采用磷酸盐缓冲液或稀的盐酸溶液，对于难溶性药物可加入少量表面活性剂，如0.2%十二烷基硫酸钠，0.1%吐温80等。采用EC水分散体作为缓释材料，通常不受PH值、缓冲液离子强度的影响。但是不同机理设计的缓、控释制剂，有时对上述因素比较敏感而影响释放速率。AddYourText取样点（3点）12h缓释制剂2h4h8h24h缓释制剂2h6h12h释放度30%50%75%是否突释释药特性释药是否完全数学模型拟合：零级方程一级方程Higuchi方程释放度测定仪的选择缓、控释制剂，由于工艺及包衣材料不同，在测定仪器和方法选择上需要考虑其适应性。通常选用溶出度测定仪(浆法、篮法或采用沉降篮法)，因为仪器普及，新产品申报中免去很多困难，此种测定方法存在的问题是胶囊制剂中的空胶囊在释放度测定转速小于50rpm时，其粘度对缓释胶囊可能带来的影响。取样点和介质脱气情况也在一定程度上影响释放度。流室法(Flow-through)释放仪早已收载入USP23版，其优点是对难溶性药物可以定期更换释放介质，避免因溶出介质饱和而不再溶出，可以累积测定，但目前仪器尚不普遍，蠕动泵的仿制有一定难度。对于易降解的药物，其回收试验难于达到理想效果。转瓶式溶出仪：早在60年代已应用于缓、控式制剂，但未被各国药典收载，此仪器制作简单，使用方便，尤其适用于缓、控释颗粒和部分密度小的小丸和微丸，但取样量小，宜采用自动释放仪，本释放度结果为相对释放速率。BACK体内外相关性A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关,故又称点对点相关;A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。B类相关:系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。长效制剂的释放度测定：如避孕药的植入，局部注射抗肿瘤药物……，难于完全用体外试验来证明，在体内试验确定有效的基础上，体外试验仍然只是一种控制产品质量，使产品质量保持一致性的手段。释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。缓释制剂专利技术:骨架技术（MatrixTech）膜包衣技术（Film-coatingTech）初级渗透泵技术（ElementaryOsmosisPumpTech）复合渗透泵技术（ComplexOsmosisPumpTech)多层片技术（Multiple-layersTech)胶囊小丸技术（Pellets-fillingcapsulesTech）胶囊微片技术（microtablets-fillingcapsulesTech）离子交换树脂技术（Ion-exchangeresinTech）微囊技术（MicrocapsulationTech）小丸压片技术（Pellets-presstabletsTech)胶带环囊形片技术（RingCapTech）结语我国的缓释控释的开发研究起步于80年代中后期，历经十几年取得了很大的成绩。新辅料的研究和应用，促进了缓控释制剂的发展，新技术和新品种的开发增多，产品的质量也更加稳定。新设备的研制和引进也提高了国内缓控释制剂的质量,如高速压片机、高效薄膜包衣机等。但目前临床应用较多的大多为进口或合资药厂的产品。作为一类新剂型，在生产设备、制剂技术、质量控制