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第四十五章抗寄生虫药AntiparasiteDrugs1内容提要抗疟药1抗阿米巴病药及抗滴虫病药2抗血吸虫病药和抗丝虫病药3抗蠕虫药42教学基本要求掌握氯喹、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的药理作用、适应症及不良反应；掌握抗阿米巴药甲硝唑的作用、用途和不良反应。掌握吡喹酮、乙胺嗪的作用、适应症；熟悉抗蠕虫药的作用与应用。熟悉抗疟药合理选药原则熟悉依米丁的作用与应用了解阿米巴病的致病过程了解疟原虫的生活史、抗疟药作用环节及疟疾的发病机制，熟悉常用抗疟药及其分类。3疟疾•疟疾在我国古代称为瘴气，国外称malaria，为意大利文mala（不良）与aria（空气）二字合成。•本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。•疟疾是以周期性冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征。4疟疾的起源•疟疾是一很古老的疾病，远在公元2000年前《黄帝内经·素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等专篇论述疟疾的病因、症状和疗法，并从发作规律上分为“日作”、“间日作”与“三日作”。•然而，直到1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫；1897年英国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系，它的真正病因才弄清楚。5疟疾流行病学调查•疟疾广泛流行于世界各地，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，每年发病人数为1.5亿，死于疟疾者愈200万人。•我国解放前疟疾连年流行，尤其南方，由于流行猖獗，病死率很高。•解放后，全国建立了疟疾防治机构，广泛开展了疟疾的防治和科研工作，疟疾的发病率已显著下降。历代战争史实表明疟疾对军事行动影响颇巨，低疟区部队进入高疟区，常发生大量非战斗减员，•所以为保障部队战斗力，搞好疟疾防治研究在当前仍具重要意义。6疟原虫•寄生于人体的疟原虫有4种，由4种不同的疟原虫引起，•即：间日疟(vivaxmalaria，benigntertian)，病原为间日疟原虫(Plasmodiumvivax)；•三日疟(quartanmalaria，malariaemalaria)，病原为三日疟原虫(P．malariae)；•卵形疟(ovalemalaria)，病原为卵型疟原虫(P．ovale)；•恶性疟(faleiparumamlaria，malignanttertian)，病原为恶性疟原虫(P．faleiparu-m)。7疟疾病理生理•疟疾的重要病理过程为：•①疟原虫对红细胞的入侵与破坏；•②全身与局部的循环改变；•③机体的免疫反应。8传染途径•(1)通过有感染性的按蚊叮咬。•(2)输血感染。在我国南方及国外疟疾流行区，献血者的血液可能含有疟原虫，输入病人后产生疟疾，其潜伏期比按蚊叮咬者明显短促，输血量越大，次数越多，潜伏期越短。•(3)通过注射器感染。钟惠澜等于1938年冬季无蚊虫期间，在北平发现突然爆发流行恶性疟疾，曾收治23例，并在当时为日军服务的朝鲜人开设的吗啡、海洛因小店中的注射器内找到了疟原虫，这是世界上首次记录。9第一节抗疟药寒战→高热→出汗退热疟疾的特点与分类间日疟三日疟良性疟恶性疟疟疾10第一节抗疟药疟原虫的生活史及疟疾的发病机制病因预防药乙胺嘧啶控制症状药氯喹、奎宁、青蒿素等控制传播药伯氨喹、乙胺嘧啶控制复发药伯氨喹11第一节抗疟药抗疟药的分类常见的抗疟药主要用于控制症状——氯喹、奎宁、青蒿素等主要用于控制传播和防止复发——伯氨喹主要用于控制传播和预防——乙胺嘧啶1213主要作用于红内期裂殖体，控制症状，作用弱,毒性大,主要用于耐药恶性疟,尤其脑型疟.青蒿素（artemisinin）主要作用于红内期滋养体，从中药黄花蒿中提取临床用于治疗间日疟和恶性疟,尤其对抗氯喹的恶性疟及脑型恶性疟均有显著效果，但复发率高。咯奈啶（malaridine）我国研制，治疗各型疟疾包括脑型疟。奎宁（quinine）第一节抗疟药14青蒿素研究历史•青篙素是从中药青篙中提取的倍半萜内酯药物。•中国于1969年开始抗疟药研究。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。•1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。•1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。15青蒿素研究历史•1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。•1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。•2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。16青蒿素研究背景•疟疾是种严重危害人类生命健康的世界性流行病。据世界卫生组织（WHO)报告，全世界约数10亿人口生活在疟疾流行区，每年2亿余人患疟疾，百余万人死于疟疾。因疟原虫对喹啉类药物已产生抗药性，所以，疟疾的防治重新成为世界各国医药界的研究课题。•我国是从1964年重新开始了对抗疟新药研究,1969年2月，屠呦呦接受了中草药抗疟研究的艰巨任务。17青蒿素研究背景•她首先从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手，还走访当时中医研究院内老中医专家，搜集建院以来的有关群众来信，整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集，并且在此基础上，进行实验研究，组织鼠疟筛选。•在重新考虑对一些基础比较好的药物进行复筛时，她又系统查阅有关文献，特别注意在历代用药经验中吸取药物合理提取方法的线索，以寻找突破口，东晋名医葛洪《肘后备急方》中称，有“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”可治“久疟”。她细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章。18青蒿素研究背景•屠呦呦根据这条线索，改进了提取方法，采用乙醇冷浸法将温度控制在60℃，所得青蒿提取物对鼠疟效价有了显著提高；接着，用低沸点溶剂提取，使鼠疟效价更高，而且趋于稳定。•青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%，她又把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分，并发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低，酸性部分无效而毒性大。在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后，又进行猴疟实验，取得同样满意的效果。•1973年，首次试用青蒿素单体，肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹。19屠呦呦在2011年度“拉斯克奖”颁奖现场20药理作用与临床应用对间日疟和卵形疟肝脏中的休眠子有较强的杀灭作用，是防治疟疾远期复发的主要药物；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。与红细胞内期抗疟药合用，能根治良性疟，减少耐药性的产生。第一节抗疟药主要用于控制复发和传播的抗疟药伯氨喹(primaquine)作用机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物6-羟衍生物促进氧自由基生成或阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。不良反应毒性大，少数人特异质反应（急性溶血性贫血和高铁蛋白血症）。21抑制二氢叶酸还原酶，阻碍疟原虫核酸的合成少,多为叶酸缺乏。孕妇禁用第一节抗疟药主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶(pyrimethamine)药理作用1.对原发性红外期的疟原虫(良、恶)有杀灭作用,常用于病因预防.2.对红内期,仅对未成熟的裂殖体有作用,控制症状起效慢3.对配子体:对配子体无作用,但可阻止配子体在蚊体内发育,阻断传播.作用机制不良反应22抗疟药合理应用第一节抗疟药联合用药控制症状氯喹敏感者首选脑型疟：氯喹，奎宁，青蒿素类注射给药耐氯喹恶性疟：奎宁，甲氟喹，青蒿素类休止期：乙胺嘧啶和伯胺喹合用病因性预防：乙胺嘧啶症状性预防：氯喹药物选择发作期：氯喹+伯胺喹休止期：乙胺嘧啶+伯胺喹23第二节抗阿米巴病药与抗滴虫病药阿米巴病特点与阿米巴生活史肠阿米巴病阿米巴肝脓肿24第二节抗阿米巴病药与抗滴虫病药抗阿米巴病药物分类治疗肠内、肠外阿米巴病甲硝唑替硝唑治疗急性阿米巴痢疾卤化喹啉类某些抗生素治疗肠外阿米巴病依米丁氯喹治疗包囊携带者二氯尼特25第二节抗阿米巴病药与抗滴虫病药常用抗阿米巴病药1.抗阿米巴肠内、肠外阿米巴病首选药2.抗滴虫病阴道毛滴虫感染的首选药3.抗厌氧菌敏感菌有G-杆菌、G+厌氧芽孢杆菌、G+厌氧球菌；用于防治腹腔、盆腔术后混合感染4.抗贾第鞭毛虫作用有效药物少粒细胞减少、抑制酒精代谢、致畸甲硝唑（metronidazole灭滴灵）药理作用与临床应用不良反应26第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药血吸虫生活史27第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药血吸虫病特点致病血吸虫主要有日本、曼氏、湄公血吸虫病程分急性期、慢性期和晚期28血吸虫病•血吸虫病是一种人和动物都能受传染的寄生虫病。血吸虫的生活史比较复杂。成虫寄生在人、牛、猪或其它哺乳动物的肠系膜静脉和门静脉的血液中，因此人和这类动物被称为成虫宿主或终宿主。•血吸虫发育的不同阶段，尾蚴、童虫、成虫和虫卵均可对宿主引起不同的损害和复杂的免疫病理反应。由于各期致病因子的不同，宿主受累的组织、器官和机体反应性也有所不同，引起的病变和临床表现亦具有相应的特点和阶段性。29血吸虫病发病机理•尾蚴穿过皮肤可引起皮炎，局部出现丘疹和瘙痒，是一种速发型和迟发型变态反应。•童虫在宿主体内移行时，所经过的器官（特别是肺）出现血管炎，毛细血管栓塞、破裂，产生局部细胞浸润和点状出血。当大量童虫在人体移行时，患者可出现发热、咳嗽、痰中带血、嗜酸性粒细胞增多，这是局部炎症及虫体代谢产物引起的变态反应。•成虫一般无明显致病作用，少数可引起轻微的机械性损害，如静脉内膜炎等。可是，它的代谢产物、虫体分泌物、排泄物、虫体外皮层更新脱落的表质膜等，在机体内可形成免疫复合物，对宿主产生损害。•血吸虫病的病变主要由虫卵引起。虫卵主要是沉着在宿主的肝及结肠肠壁等组织，所引起的肉芽肿和纤维化是血吸虫病的主要病变。30第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药抗血吸虫病药的发展史酒石酸锑钾→呋喃丙胺、硝硫氰铵→吡喹酮常用抗血吸虫病药31第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药吡喹酮（praziquantel）药理作用与临床应用不良反应少、短暂，少数心电图可逆性改变。广谱抗血吸虫和抗绦虫药1.抗血吸虫病各类血吸虫有效，对各期有效机制：增加虫体内钙，致挛缩、肝移、死亡损伤虫体皮层，造成空泡破裂、吞噬死亡特点：疗程短，不良反应轻，远期疗效好，无蓄积2.抗其他吸虫华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫3.抗绦虫病各类绦虫32第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药丝虫生活史在我国主要为班氏丝虫和马来丝虫33第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药丝虫病的特点淋巴管及淋巴结炎、结缔组织慢性增生下肢象皮肿阴囊象皮肿34第三节抗血吸虫病药与抗丝虫病药常用药物乙胺嗪、依维菌素等乙胺嗪对班氏丝虫和马来丝虫均有杀灭作用，且对马来丝虫作用优于班氏丝虫体外试验无直接杀灭作用体内试验破坏微丝蚴表层，致抗原暴露，聚集肝微血管内经网状内皮系统拘捕和吞噬大剂量、长疗程直接杀死成虫药物引起的胃肠反应：恶心呕吐、食欲降低虫体引起的过敏反应：畏寒、发烧、皮疹等乙胺嗪(diethylcarbamazine)药理作用不良反应35第四节抗蠕虫药肠蠕虫的种类有绦虫、钩虫、蛔虫、蛲虫、鞭虫、姜片虫等蛔虫钩虫蛲虫鞭虫姜片虫绦虫36第四节抗蠕虫药抗肠蠕虫的作用机制及常用药物药物主要抗虫谱作用机制不良反应注意事项甲苯咪唑线虫(钩鞭蛲蛔)抑制葡萄糖摄取→ATP↓少蛔虫骚动游走阿苯达唑(肠虫清)线虫绦虫吸虫抑制葡萄糖摄取→ATP↓少脑囊虫治疗注意颅高压哌嗪线虫(蛔蛲)对抗Ach→松弛性麻痹少噻嘧啶线虫(蛔钩蛲)去极化→痉挛性麻痹少不能与哌嗪合用氯硝柳胺各类绦虫(牛肉猪肉等)抑制氧化磷酸化→ATP↓少三步曲防止虫卵逆行37